免疫治療后，皮膚卻長(zhǎng)了不少“水泡”！這份平均遲到一年的信號(hào)，所有正在進(jìn)行免疫治療的患者都該知道！

癌癥治療的“雙刃劍”——奇跡與代價(jià)

在當(dāng)代醫(yī)學(xué)史上，腫瘤免疫療法無(wú)疑是一場(chǎng)革命 。

它不像傳統(tǒng)放化療那樣“敵我不分”，而是通過(guò)激活我們?nèi)梭w內(nèi)的“免疫特警”，讓它們重新識(shí)別并猛烈攻擊癌細(xì)胞。特別是近年來(lái)大放異彩的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI），例如PD-1/PD-L1抑制劑，已經(jīng)讓無(wú)數(shù)晚期癌癥患者獲得了前所未有的生存希望，在黑色素瘤、肺癌、腎癌等多種惡性腫瘤的治療中，創(chuàng)造了一個(gè)又一個(gè)的生命奇跡 。

然而，事物總有兩面性。

當(dāng)這些“免疫特警”被激活后，它們?cè)谌藴缒[瘤細(xì)胞的同時(shí)，有時(shí)也會(huì)因?yàn)椤斑^(guò)分熱情”而誤傷友軍，引發(fā)一系列的免疫相關(guān)不良事件（irAEs）。其中，皮膚是遭受“誤傷”的重災(zāi)區(qū)，多達(dá)**71.5%**的患者可能會(huì)經(jīng)歷各種皮膚問(wèn)題 。

在這些皮膚反應(yīng)中，有一種情況尤其讓人揪心——它來(lái)得兇猛，讓人奇癢難忍、全身水泡，甚至可能迫使患者停掉“救命藥”。

這種病，就是被形象地稱為“皮膚炸彈”的——大皰性類天皰瘡（Bullous Pemphigoid，簡(jiǎn)稱BP）。

一、一個(gè)令人警醒的案例：遲到的“皮膚炸彈”

讓我們先來(lái)看一個(gè)案例。

王爺爺今年76歲，是一位飽受皮膚鱗狀細(xì)胞癌（SCC）困擾的老年患者。經(jīng)過(guò)醫(yī)生評(píng)估，他開(kāi)始了最新的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。治療效果出人意料地好，腫瘤得到了有效控制，王爺爺一家人都沉浸在希望之中。

然而，在接受免疫治療**約一年零三個(gè)月（65周左右）**之后，一個(gè)意想不到的危機(jī)爆發(fā)了。

王爺爺開(kāi)始感到全身皮膚劇烈瘙癢，最初以為只是普通皮疹。但很快，他的軀干、四肢，甚至手掌和腳底，都開(kāi)始冒出緊張、飽滿的大水泡（大皰）。這些水泡破潰后形成糜爛面，不僅疼痛難忍，更讓他夜不能寐 。

在皮膚科被確診為“免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘發(fā)的大皰性類天皰瘡”（BPICI）后，醫(yī)生不得不做出一個(gè)艱難的決定：停用ICI治療。這對(duì)于正在好轉(zhuǎn)的癌癥病情來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是一次沉重的打擊。同時(shí)，為了控制嚴(yán)重的皮膚癥狀，王爺爺不得不服用更高劑量的激素（潑尼松），才勉強(qiáng)將病情控制住 。

王爺爺?shù)慕?jīng)歷并非孤例。根據(jù)最新的臨床研究數(shù)據(jù)（即本文的學(xué)術(shù)原文）顯示，BPICI雖然罕見(jiàn)（約占ICI治療患者的1.15%），但一旦發(fā)生，后果往往非常嚴(yán)重 ：

高達(dá)**三分之二（66.6%）**的患者，最終不得不永久中斷免疫治療 。

二、誰(shuí)是高危人群？這個(gè)數(shù)字要記牢：9.41！

那么，哪些患者需要對(duì)這種“皮膚炸彈”格外警惕呢？

在對(duì)1391名接受ICI治療的患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，在所有接受ICI治療的癌癥類型中，鱗狀細(xì)胞癌患者發(fā)生BPICI的風(fēng)險(xiǎn)是其他癌癥類型的9.41倍（危險(xiǎn)比HR = 9.41，95%可信區(qū)間 3.43-25.77） 。

這個(gè)9.41，是所有正在接受免疫治療的SCC患者都應(yīng)該牢記的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)字。

為什么SCC患者風(fēng)險(xiǎn)如此之高？

科學(xué)家們認(rèn)為，這可能與一種關(guān)鍵的蛋白質(zhì)——BP180有關(guān) 。

高齡因素：BP本身就是一種好發(fā)于老年人的疾病（BPICI患者平均年齡75.1歲，與經(jīng)典BP的79歲相似） 。而鱗狀細(xì)胞癌患者的平均年齡往往也偏高。老年人可能本身就攜帶了針對(duì)BP180的微量抗體，只是沒(méi)有發(fā)病，而ICI的“免疫激活”效應(yīng)則成了壓垮駱駝的最后一根稻草 。

“交叉反應(yīng)”假說(shuō)：BP180這種蛋白不僅僅存在于我們的皮膚基底層，它也會(huì)在某些鱗狀細(xì)胞癌的腫瘤細(xì)胞上過(guò)度表達(dá)。當(dāng)免疫系統(tǒng)被ICI激活后，它全力攻擊腫瘤細(xì)胞上過(guò)表達(dá)的BP180抗原。隨后，這種免疫反應(yīng)可能會(huì)“跑偏”，演變?yōu)獒槍?duì)皮膚中正常BP180的自身免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致BP的發(fā)生 。

簡(jiǎn)而言之，對(duì)于SCC患者來(lái)說(shuō)，免疫系統(tǒng)在“清剿癌細(xì)胞”時(shí)，可能誤把皮膚中的“友軍”（BP180）也當(dāng)作了“敵人”，從而引發(fā)了嚴(yán)重的皮膚水泡病。

三、它不是“新敵人”：免疫學(xué)特征給出“定心丸”

ICI誘發(fā)的BP，它的免疫學(xué)機(jī)制是全新的嗎？這是醫(yī)生和患者最關(guān)心的問(wèn)題之一。

答案是：它和經(jīng)典的BP是“同宗同源”的，不是一個(gè)全新的敵人。

單一靶點(diǎn)鎖定：這項(xiàng)研究對(duì)BPICI患者的血清進(jìn)行了詳細(xì)的自身抗體分析（ELISA）。結(jié)果顯示，高達(dá)**81.8%**的BPICI患者體內(nèi)檢測(cè)到針對(duì)BP180NC16A（一種皮膚基底層蛋白）的自身抗體 。

這意味著什么？

在某些自身免疫病中，免疫反應(yīng)可能會(huì)隨著疾病進(jìn)展，從攻擊一個(gè)抗原擴(kuò)散到攻擊多個(gè)抗原，這被稱為“抗原擴(kuò)散（Antigen Spreading）”現(xiàn)象。如果BPICI是由抗原擴(kuò)散引起的，則意味著它是一種更復(fù)雜、更難治的疾病。

而這項(xiàng)研究的結(jié)果給醫(yī)學(xué)界帶來(lái)了一個(gè)“定心丸”：BPICI的免疫學(xué)特征與經(jīng)典BP是相似的，主要且孤立地攻擊BP180。這提示我們，在治療方向上，經(jīng)典的BP治療方案（如激素和免疫抑制劑）仍然是有效的，并不會(huì)因?yàn)槭荌CI誘發(fā)而變得完全束手無(wú)策。

四、警惕“延遲”發(fā)病：免疫反應(yīng)的慢性積累

除了高風(fēng)險(xiǎn)人群，BPICI的發(fā)病時(shí)間也提供了一個(gè)重要的臨床警示。

我們習(xí)慣于認(rèn)為藥物的副作用會(huì)很快出現(xiàn)，但BPICI卻表現(xiàn)出一種**“延遲”的特性** 。

其他皮膚副作用：ICI引起的其他皮膚不良事件（如皮疹、瘙癢）平均發(fā)病時(shí)間約為32.2周（約7個(gè)半月） 。

這意味著，即使患者在接受ICI治療一年甚至更久后，皮膚上突然出現(xiàn)原因不明的瘙癢或水泡，也絕不能掉以輕心，要立即聯(lián)想到BPICI的可能性。這是一種需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)的遲發(fā)性副作用 。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，不同ICI藥物之間的發(fā)病潛伏期略有差異：

五、給患者和家屬的實(shí)用建議

對(duì)于正在接受或即將接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者和家屬，特別是皮膚鱗狀細(xì)胞癌的患者，我們應(yīng)該采取積極的監(jiān)測(cè)和應(yīng)對(duì)策略：

皮膚自檢，長(zhǎng)期警惕：

不要只看治療初期。BPICI的發(fā)病高峰可能在治療后一年甚至更久，因此皮膚監(jiān)測(cè)必須是長(zhǎng)期、持續(xù)的 。

警惕瘙癢。劇烈的瘙癢往往是BP發(fā)病最早的信號(hào)（前驅(qū)癥狀） 。一旦出現(xiàn)不明原因的持續(xù)性、劇烈瘙癢，哪怕沒(méi)有看到水泡，也要及時(shí)告訴醫(yī)生。

識(shí)別水泡特征。BP的水泡通常是“緊張性”的大水泡，內(nèi)容物飽滿，皮膚基底可能伴有紅色斑塊（蕁麻疹樣斑塊）。

多學(xué)科協(xié)作，皮膚科不能少：

免疫治療是腫瘤科的專業(yè)，但皮膚副作用屬于皮膚科。應(yīng)建立**腫瘤科和皮膚科的多學(xué)科協(xié)作（MDT）**機(jī)制 。

如果您是SCC患者，或者您的親人正在接受ICI治療，建議在整個(gè)治療期間甚至停藥后，定期進(jìn)行皮膚科檢查。

不放棄治療，科學(xué)應(yīng)對(duì)：

雖然三分之二的患者會(huì)停藥，但研究也顯示，BPICI的發(fā)生并未與更差的腫瘤預(yù)后相關(guān)聯(lián)。這意味著，成功控制了BP后，患者的長(zhǎng)期腫瘤生存率與其他患者沒(méi)有顯著差異。

對(duì)于病情較輕的BP患者，醫(yī)生也有機(jī)會(huì)通過(guò)調(diào)整用藥劑量、聯(lián)合其他藥物（如利妥昔單抗），甚至在BP緩解后重新啟動(dòng)ICI治療。因此，切勿因?yàn)槌霈F(xiàn)水泡就陷入絕望，積極配合醫(yī)生治療皮膚病是當(dāng)前的首要任務(wù)。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是抗癌的巨大進(jìn)步，但它帶來(lái)的副作用需要我們用科學(xué)的態(tài)度去面對(duì)。這項(xiàng)研究提醒我們：高齡的鱗狀細(xì)胞癌患者是發(fā)生大皰性類天皰瘡的最高危人群，且其發(fā)病具有延遲性（平均14個(gè)月）。了解這些信息，才能讓醫(yī)生和患者及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療，最終目的是在控制癌癥的前提下，最大程度地保障患者的生活質(zhì)量 。

讓我們一起，在抗癌的道路上，保持希望，科學(xué)前行！

參考資料：Saffuri N, Boyango I, Cohen I, Ali-Saleh Z, Dawood M, Khamaysi Z, Yogev D, Avitan-Hersh E. The immunophenotype of immune checkpoint-induced bullous pemphigoid: a cohort study. Cancer Immunol Immunother. 2025 Nov 3;74(12):360. doi: 10.1007/s00262-025-04172-3. PMID: 41182473; PMCID: PMC12583264.

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