Nature重磅：老藥新用，逆轉癱瘓！計算機虛擬篩選，發現脊髓損傷的再生療法

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

脊髓損傷（Spinal cord injury，SCI），其治療一直是神經科學與再生領域的重大科學難題。脊髓損傷會造成損傷平面以下感覺和運動功能部分或完全喪，進而導致永久性癱瘓和殘疾，這是由于我們大腦和脊髓中的神經元無法有效再生。使用藥物來促進神經元再生，有望為脊髓損傷、逆轉癱瘓提供很有前景可能性。

2025 年 10 月 29 日，加州大學圣地亞哥分校的研究人員在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：Thiorphan reprograms neurons to promote functional recovery after spinal cord injury 的研究論文【1】。

該研究通過計算機模擬篩選，發現了中性內肽酶抑制劑Thiorphan是一種脊髓損傷候選藥物，其通過重新編程神經元以促進脊髓損傷后的功能恢復。

這項研究發現并證實了老藥Thiorphan能夠顯著促進脊髓損傷后的神經再生和功能恢復，為長期缺乏有效治療手段的脊髓損傷帶來了新的希望，也為從計算機模擬篩選到實驗驗證的藥物開發新途徑提供了成功案例。

目前尚無有效的藥物或療法能夠促進脊髓損傷（SCI）后的神經修復，這代表著一種巨大的未被滿足的醫療需求。該團隊此前在Nature期刊發表論文【2】，發現成年小鼠發生脊髓損傷后，自主運動最重要的運動系統——皮質脊髓投射會退回至胚胎轉錄狀態，在這種狀態下，皮質脊髓軸突能夠再生并進入損傷部位的神經干細胞移植物中。

從計算機篩選到臨床前驗證的創新之路

在這項最新研究中，研究團隊采用了一項獨特的藥物開發流程，開創了神經系統疾病治療的新路徑。

首先，研究團隊利用他們之前發現的關鍵線索：成年小鼠脊髓損傷后，皮質脊髓運動神經元的基因表達會“返老還童”，暫時回歸胚胎狀態，這種狀態下神經元能夠再生。

接下來，研究團隊通過計算機模擬篩選，在包含 1300 多種已上市藥物的數據庫中，尋找能夠模擬這種“再生基因特征”的化合物，Thiorphan在篩選中脫穎而出。

老藥新用：Thiorphan 的卓越表現

Thiorphan最初作為中性內肽酶抑制劑被開發，用于治療腹瀉等疾病。但在這項研究中，它展現了全新的治療潛力。

Thiorphan

在成年小鼠皮質細胞實驗中，Thiorphan 表現驚人：使神經突總生長量增加 80%，最長神經突長度增加 30%。這種促進作用呈現明顯的劑量依賴性，在 100-250μM 濃度時效果最佳。

動物實驗驗證：從實驗室到臨床前模型

在嚴重頸部脊髓損傷的大鼠模型中，研究團隊模擬了臨床實際情況：損傷后 2 周開始治療，這是更貼近臨床的時間點。

令人振奮的是，Thiorphan 與神經干細胞移植聯合治療組表現出顯著的功能改善：前肢抓取成功率提高 2 倍，準確率從 30% 提升至 60%。單獨使用 Thiorphan 或神經干細胞也顯示出改善趨勢，但聯合治療效果最為顯著。

解剖學證據顯示，Thiorphan 治療使皮質脊髓軸突再生增加 60%，再生的軸突與移植神經元形成突觸連接，建立了跨越損傷部位的“神經中繼站”。

跨越物種：在靈長類和人類細胞中驗證

最令人鼓舞的是，Thiorphan 在成年食蟹猴和來自一名 56 歲人類的皮層神經元中同樣有效：在人類神經元中，Thiorphan 幫助神經突總生長增加 30.3%，最長神經突長度增加 23%。

機制研究顯示，Thiorphan 通過上調腦源性神經營養因子（BDNF）和磷酸化 AKT，使神經元回歸發育狀態，重現生長能力。

Thiorphan 能促進猴子和人皮質神經元的生長，并誘導促再生狀態

考慮到 Thiorphan 已在人體中安全應用，大大降低了其臨床開發風險。

目前，研究團隊正在探索更便捷的給藥方式，包括鞘內注射或系統給藥，以及開發血腦屏障通透性更好的衍生物。

總的來說，這項研究不僅發現了一個有希望的脊髓損傷治療候選藥物，更重要的是建立了一個從計算機篩選到人體驗證的藥物開發新范式，該平臺可廣泛應用于其他神經系統疾病和神經退行性疾病的治療探索。未來，這種“老藥新用”的策略有望加速新療法的開發，為數以百萬計的因脊髓損傷而癱瘓的患者帶來新希望。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-025-09647-y

2. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2200-5