生存期翻倍、風險降八成，多肽療法“多點開花”：從代謝疾病、癌癥到罕見病，創新浪潮持續推進

編者按：多肽藥物已成為治療多種疾病的重要手段，全球已有約100款多肽藥物獲批上市，覆蓋糖尿病、肥胖癥、癌癥及罕見疾病等多個領域。然而多肽藥物涉及非天然氨基酸（UAA）合成、肽庫合成、偶聯化合物合成、放大生產工藝開發以及制劑開發等多個環節，其復雜特性對專業技術能力提出了更高要求。作為創新的賦能者，藥明康德旗下WuXi TIDES平臺支持各類多肽藥物從發現、CMC開發到商業化生產的各個階段，致力賦能全球客戶推動創新療法問世。

GLP-1多肽療法領域持續取得進展

2025年第三季度，GLP-1多肽療法在代謝與心血管疾病領域實現多項重要突破。8月，美國FDA加速批準Wegovy（2.4 mg司美格魯肽）聯合低熱量飲食及增加體能活動，治療伴有中度至重度肝纖維化（2期或3期）的非肝硬化型代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）成人患者。Wegovy成為FDA批準的首個治療MASH的GLP-1療法。

9月，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）批準更新諾和諾德（Novo Nordisk）旗下Rybelsus（口服司美格魯肽）的標簽，使其成為歐盟首個在2型糖尿病治療中被證實具有心血管獲益的口服GLP-1受體激動劑。該決定主要基于3b期臨床試驗SOUL的結果。分析顯示，在標準治療基礎上加用口服司美格魯肽，可使主要不良心血管事件（MACE）風險較安慰劑顯著降低14%。此外，諾和諾德已在7月也向EMA提交了Wegovy 7.2 mg新劑量的監管申請，旨在為肥胖患者提供更好的體重管理方案。

與此同時，禮來公司公布了其GIP/GLP-1雙重受體激動劑Mounjaro（tirzepatide）在2型糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病成人患者中的療效。一項3期臨床研究結果顯示，Mounjaro在降低主要不良心血管事件風險方面不劣于對照藥物，后者之前已被證實具明確心血管獲益。

部分多肽療法也在癌癥領域取得進展。例如，PDS Biotechnology的多肽癌癥疫苗PDS0101（Versamune HPV）聯合PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab）在2期試驗中作為一線療法，使患者中位總生存期達到39.3個月。而同類患者在接受標準治療聯合化療時已公布的最佳中位總生存期為17.9個月。此外，Elicio Therapeutics開發的靶向突變KRAS的多肽疫苗ELI-002，在1期AMPLIFY-201研究中，在中位隨訪19.7個月時，將胰腺癌和結直腸癌患者的死亡風險降低77%，復發風險降低88%。

在罕見病領域，多肽療法同樣取得多項突破。7月，FDA批準Apellis Pharmaceuticals的雙環肽療法Empaveli（pegcetacoplan）擴展適應癥，用于治療C3腎小球病和原發性免疫復合物膜增生性腎小球腎炎，以降低患者蛋白尿。該療法是FDA批準的首個用于上述兩類罕見腎病的治療藥物。此外，Stealth BioTherapeutics研發的Forzinity（elamipretide）也在9月獲得批準，成為FDA批準的首歌巴思綜合征療法。

在其他疾病領域，強生與Protagonist Therapeutics已聯合向FDA遞交新藥申請（NDA），尋求批準口服多肽療法icotrokinra，用于治療12歲及以上中度至重度斑塊狀銀屑病（PsO）成人與兒科患者。默沙東（MSD）在9月宣布，其在研口服大環肽enlicitide decanoate在3期試驗中能顯著降低高膽固醇血癥患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。

企業合作與收購同樣推動著該領域發展。9月，輝瑞宣布與Metsera達成總額達數十億美元的收購協議，獲得后者在口服與注射型腸促胰島素、胰淀素類候選藥物以及聯合療法方面的差異化候選藥物。7月，Unnatural Products（UNP）與argenx達成多靶點戰略合作，將利用UNP公司的專有平臺共同開發針對“不可成藥”靶點的口服大環肽分子。

總體來看，2025年三季度多肽療法呈現多線進展態勢：GLP-1類藥物適應癥拓展MASH，腫瘤多肽疫苗在生存獲益和復發控制方面表現突出，罕見病領域迎來首款獲批療法，口服多肽研發持續活躍。隨著臨床證據不斷積累與產業合作深入推進，多肽療法有望在代謝性疾病、腫瘤及罕見病等更多治療領域實現更多突破。

一體化CRDMO平臺，高效賦能客戶開發復雜多肽偶聯藥物

多肽藥物已成為治療多種疾病的重要手段。目前，全球已有約100款多肽藥物獲批上市，覆蓋糖尿病、肥胖癥、癌癥及罕見疾病等多個領域，為患者帶來了全新的治療策略。然而與傳統的小分子藥物相比，多肽藥物更為復雜，涉及非天然氨基酸（UAA）合成、肽庫合成、偶聯化合物合成、放大生產工藝開發以及制劑開發等多個環節，對專業技術能力提出了更高要求。

為更好地滿足全球合作伙伴在多肽藥物研發方面的需求，藥明康德旗下WuXi TIDES圍繞多肽藥物建立了一體化CRDMO平臺，提供包括線性、環狀和高度修飾的多肽，以及非天然氨基酸、連接子、毒素和多肽偶聯物的合成服務，支持從藥物發現、CMC開發到商業化生產的各個階段。

在一個賦能案例中，客戶所開發的一款多肽偶聯藥物結構復雜，由兩個短環肽片段和一個長線性多肽組成，合成步驟多達87步。初期合成方案的總體產率不足0.1%，難以滿足臨床試驗的需求。同時，該藥物所需的3種UAA原料供應緊張，若從外部采購可能嚴重延誤研發進度。

面對上述挑戰，WuXi TIDES團隊提出了多項針對性解決方案。針對UAA原料短缺問題，團隊充分發揮自身生產UAA的能力，迅速開發出可行的合成工藝，并成功制備了超過3公斤的UAA原料，從源頭保障了項目的順利推進。這一內部合成策略不僅降低了對外部供應商的依賴，還顯著優化了進度管理，大幅縮短整體項目周期。

與此同時，WuXi TIDES團隊致力于提升多肽合成效率。考慮到傳統固相合成方法合成超過50個氨基酸的多肽時，往往面臨效率與產率下降的挑戰，WuXi TIDES團隊采用了“片段合成+化學連接”策略，將目標多肽拆分成多個適合固相合成的小片段，分別合成后再通過化學連接形成完整多肽分子。這一策略將總體產率從不足0.1%提升至3%，并使多個團隊能夠同時進行片段合成，顯著加快了項目推進速度。在復雜冗長的合成路線中，每一個細節都可能影響最終質量與產率。為進一步優化工藝，團隊對多個關鍵步驟的合成和純化條件進行了反復篩選與優化。在放大生產階段，團隊專門設計了定制的純化材料，使雜質水平下降80%，最終產率提升20%。得益于UAA合成團隊、多肽合成團隊和分析團隊的高效執行及并行作業，WuXi TIDES團隊僅用4個月即完成了工藝開發與優化，7個月內交付了兩批各100克的GLP樣品，隨后又在3個月內順利生產出1千克GMP級原料藥，產率達3%，純度達97.4%。項目整體進度比合作伙伴預期提前4個月，為臨床試驗的及時啟動提供了強有力保障。

化學合成能力之外，WuXi TIDES還可賦能多肽藥物從臨床前到商業化階段的口服和注射制劑的開發和生產。口服制劑平臺支持包括片劑、膠囊、脂質體、粉末、顆粒和口服液等各類劑型的開發和生產；注射劑平臺則支持多種劑型和灌裝形式的無菌制劑生產。

展望未來，藥明康德WuXi TIDES團隊將持續依托其一體化、端到端的CRDMO平臺，助力全球合作伙伴充分發揮多肽療法的巨大潛力，為患者帶來更多創新藥物。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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