我重生了，這一世我的目標是——讓人類永遠18歲

我的任務是研發出人類可用的抗衰老藥物。上一世，系統給了我無限的科研經費和頂級實驗室，但警告說：90%的候選藥物會倒在臨床轉化的路上。我不以為意，屢戰屢敗、屢敗屢戰、屢戰屢敗……

這一世，我帶著上一世的記憶重生歸來，誓要把抗衰候選藥物翻個底朝天！

哪些方案在細胞和動物里可行，卻在臨床試驗翻車？

它們為什么翻車？

以及——我們究竟怎樣才算“通關”？

我的藥呢？

我首先將目光投向了白藜蘆醇，這種多酚類化合物在酵母、線蟲、果蠅中都起到了延長壽命的作用，在哺乳動物中也顯示出了延長代謝受損動物的壽命、抵御衰老相關疾病的效應。

圖注：白藜蘆醇在多種動物的體內實驗中都顯示出了延長壽命的效果[1]

然而試驗進入人體后，對胰島素敏感性、炎癥、心血管標志物、認知水平的積極作用都非常有限[2]，此時彈出提示：

系統提示：生物利用度低，請修改劑量。

原來，白藜蘆醇口服后在肝臟代謝，經首過效應后的生物利用度不足1%[3]，在鼠、犬類中則好得多，酵母、線蟲模型更是不必考慮。我們當然不能簡單粗暴地將劑量擴大數倍用于人類，白藜蘆醇這條路就這么栽了。

之后類似的提示聲不絕于耳：

姜黃素——

系統提示：代謝快、吸收率低

芹菜素——

系統提示：首過效應顯著

SRT2104（一種選擇性SIRT1激活劑）——

系統提示：生物利用度低、暴露劑量不成比例

不斷地“滴滴滴”吵得我腦仁疼……

復盤：這一批主要是栽在了藥代動力學（Pharmacokinetics），即物種間的藥物吸收、分配、調用、排泄過程差異巨大，并有血腦屏障、首過效應等重要阻礙，使得人體暴露量和靶組織濃度遠低于動物模型，藥進入人體后還沒來得及發揮作用就“倒在路上”了。

為什么他行我不行？

達沙替尼+槲皮素（D+Q）是首個進入人體試驗的Senolytic藥物組合，并且已經有一些成功的臨床試驗先例，不過范圍只有14人（NCT02848131）、12人（NCT02874989）甚至5人（NCT04685590）。這就很奇怪了，連我們都知道樣本量大一些才有說服力，為什么不多找點人呢？

仔細看了看那項12人的試驗[4]，招募的對象是50歲以上的IPF（特發性肺纖維化，一種典型的衰老相關疾?。┗颊?，并隨訪了45天。結果顯示，D+Q組在隨訪過程中報告的不良事件比安慰劑組多得多（65比22），但在主要的治療結局卻沒有觀察到顯著差異。

圖注：IPF臨床試驗的主要臨床變量變化圖，Pre為治療前，Post為治療后1周；FVC為用力肺活量，6MWD為6分鐘步行距離，SPPB為簡易體能測驗。這些臨床指標都沒有因為D+Q治療而顯示出顯著的改善。

系統提示：老年人合并多項基礎疾病，請重新選擇對象

原來，這項研究中的IPF患者自身病程不同，且因為衰老而合并了心衰、高血壓等基礎疾病，在本就需要吃其他藥、過程中出現大量不適的情況下，能堅持到完成實驗就已經很難得了。

可這樣的情況在老年人里并不罕見，UNITY在2020年進行的UBX0101治療膝關節骨性關節炎的II期臨床試驗也因為類似的原因流產：12周的實驗后并未顯示出統計學差異，因為該病由多重原因驅動，患者年齡、病程、炎癥情況多樣化，自然無法復制小鼠的“單病灶+高劑量”成功。

復盤：這次失敗的原因是人體異質性（Human Heterogeneity），忽略了老年人復雜的基礎情況。一拍腦袋指望用單一方案去抵御衰老，猶如想要靠一把鑰匙打開十幾種形態各異的鎖。

我好像虧了？

不要緊，藥物有的是，這一批倒下了，自然有能夠起效的藥物正在研發。

大樣本量的臨床試驗自然也有，2022年一項II期臨床試驗包含了兩百多名絕經后患者，用依維莫司（一種雷帕霉素衍生物，mTOR抑制劑）聯合治療轉移性乳腺癌，結果到第24周，兩組分別有72.5%和65.8%的患者停用[5]。

圖注：A圖為治療后12周內2級及以上口腔炎發作情況，B圖為治療后24周內2級及以上口腔炎發作情況。EVE esc表示該組使用依維莫司聯合藥物，EVE 10mg表示該組使用10mg/天劑量的依維莫司。

系統提示：患者依從性過低，請重新實驗

停藥的原因除了疾病本身的進展外，依維莫司引起的口腔炎也是一個重要因素，雖然口腔炎有治療的方法，但是這樣高比例的副作用足夠很多人望而卻步了。

影響依從性的原因不止副作用一個。

我們知道二甲雙胍原本是一種降糖藥，但一項包含15981名患者的回顧性隊列研究表明，48%的患者在第一年內就不再堅持用藥，理由很簡單，二甲雙胍需要每天用藥，而患者卻慢慢發現“并不是非它不可”[6]，換言之，患者沒有感受到因它而帶來的生活質量提升。

TA-65，一種端粒酶激活劑，在多項實驗中顯示出了改善心血管功能、視網膜功能的效應，某些劑量也確實能夠逆轉端?？s短的趨勢（雖然不顯著）。

圖注：應用TA-65過程中5次測量端粒長度的結果，250單位的TA-65能起到一些維持端粒酶長度的效果。[7]

但我又聽到了“滴滴”——

系統提示：患者依從性過低

這是因為TA-65有點貴：據說要長期服用才有效果，1天要吃1-4顆，但30顆就要100美元。價格擺在眼前，連我都忍不住要問：“長期”到底是多久？這個不顯著的端粒維持效果，“長期”后能顯著嗎？

復盤：到這里，我相信我接觸到了“臨床轉化”問題的真正核心——收益-風險比（Benefit-Risk Ratio）?？雌饋肀瓤蒲衅款i之類的要簡單多了，但在實踐落地上卻困難重重，畢竟在抗衰老的路上，我們更想要安安穩穩、舒舒服服（而且不那么貧窮）地走到終點。

什么是有效？

但總之我們仍然在往前走，而且我似乎……看到了一片梅林？

前段時間，美國FDA宣布解除NMN禁令，允許其作為膳食補充劑銷售。這是一個好消息，NAD+前體補充劑的研究可不少。

臨床試驗顯示，NR提升了骨骼肌NAD+，誘導了抗炎特征但線粒體和能量代謝未變[8]；NR提升了血液NAD+，有保護血壓的趨勢但對代謝和運動能力沒有影響[9]；NMN提升了NAD+及其代謝物濃度，但對身體成分沒有影響[10]……

這次系統沒有說話，但是我自己沉默了。

這些陽性結果不可謂不是好消息，可是我們想要的僅僅是生化指標的回升嗎？這些數值的回升如果是好的預兆，那么真正的功能性獲益，更明確的臨床指標甚至是生活質量的提升，什么時候才會到呢？

觸發結局：海市蜃樓

可我們沒法去苛責NMN，因為仔細想想，“延壽”本身就是一個難以量化的問題。我們是想要讓一批又一批老年人持續用藥，然后一直隨訪他們直到死亡嗎？應該也不是的。

這個問題并不孤立，甚至世界衛生組織和FDA也沒法定義。FDA不認可“衰老”作為可申報的疾病適應證，因此如果要表明藥物對衰老的作用，需要落腳到具體的“年齡相關疾病或病程”。

圖注：世衛組織和FDA對衰老的定義[11]

如果像上面說的以端粒長度、NAD+含量、各類生物標志物為結局，誰來完成生化指標和功能改善之間的關聯？可如果只針對特定疾病，那你是在治病還是在抗衰老？又或者說，是先有衰老還是先有疾??？

觸發結局：哲學迷思

嚴格的規定下，當然會有聰明人想著“曲線救國”。

谷歌旗下的抗衰老巨頭Calico Life Sciences今年初在ALS（肌萎縮側索硬化，俗稱漸凍癥）患者中的臨床試驗未達到主要終點[12]，但在分析主要原因（患者異質性、缺乏統一治療靶點，很眼熟的兩個問題）后，研究人員表示要對相關信號進行深入的生物標志物分析。

除此之外，他們還在年中宣布與邁威生物合作，進行IL-11靶向療法的研究。目前披露的藥物具有抗纖維化和抗腫瘤潛力，似乎也是“年齡相關疾病或病程”的選項之一。

這些嘗試正如上述FDA的要求，和延壽保留著“分寸之內”的似是而非的關聯。而抗衰老本身的這團亂麻，能否通過扯出一個線頭而解開，誰也不知道。

觸發結局：支線之路

“玩家n+1，你是否還要挑戰下一周目？”

我按下“是”。

因為科學不會讀檔，但會迭代。

我們，永生池見。

參考文獻

[1]Bhullar, K. S., & Hubbard, B. P. (2015). Lifespan and healthspan extension by resveratrol. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 1852(6), 1209–1218. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2015.01.012

[2]Ramírez-Garza, S., Laveriano-Santos, E., María Marhuenda-Mu?oz, Storniolo, C., Tresserra-Rimbau, A., Vallverdú-Queralt, A., & Lamuela-Raventós, R. (2018). Health Effects of Resveratrol: Results from Human Intervention Trials. Nutrients, 10(12), 1892–1892. https://doi.org/10.3390/nu10121892

[3]Yu, X., Jia, Y., & Ren, F. (2024). Multidimensional biological activities of resveratrol and its prospects and challenges in the health field. Frontiers in Nutrition, 11. https://doi.org/10.3389/fnut.2024.1408651

[4]Nambiar, A., Kellogg, D., Justice, J., Goros, M., Gelfond, J., Pascual, R., Hashmi, S., Masternak, M., Prata, L., LeBrasseur, N., Limper, A., Kritchevsky, S., Musi, N., Tchkonia, T., & Kirkland, J. (2023). Senolytics dasatinib and quercetin in idiopathic pulmonary fibrosis: results of a phase I, single-blind, single-center, randomized, placebo-controlled pilot trial on feasibility and tolerability. EBioMedicine, 90, 104481. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2023.104481

[5]Schmidt, M., Lübbe, K., Decker, T., Thill, M., Bauer, L., Müller, V., Link, T., Furlanetto, J., Reinisch, M., Mundhenke, C., Hoffmann, O., Zahn, M.-O. ., Müller, L., Denkert, C., van Mackelenbergh, M., Fasching, P. A., Burchardi, N., Nekljudova, V., & Loibl, S. (2022). A multicentre, randomised, double-blind, phase II study to evaluate the tolerability of an induction dose escalation of everolimus in patients with metastatic breast cancer (DESIREE). ESMO Open, 7(6), 100601. https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2022.100601

[6]Triggle, C. R., Mohammed, I., Khalifa Bshesh, Isra Marei, Ye, K., Ding, H., MacDonald, R., Hollenberg, M. D., & Hill, M. A. (2022). Metformin: Is it a drug for all reasons and diseases? Metabolism, 133, 155223–155223. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2022.155223

[7]Salvador, L., Gunasekaran Singaravelu, Harley, C. B., Flom, P., Anitha Suram, & Raffaele, J. M. (2016). A Natural Product Telomerase Activator Lengthens Telomeres in Humans: A Randomized, Double Blind, and Placebo Controlled Study. Rejuvenation Research, 19(6), 478–484. https://doi.org/10.1089/rej.2015.1793

[8]Elhassan, Y. S., Katarina Kluckova, Fletcher, R. S., Schmidt, M. S., Garten, A., Doig, C. L., Cartwright, D. M., Oakey, L., Burley, C. V., Jenkinson, N., Wilson, M., Lucas, S. J. E., Akerman, I., Seabright, A., Lai, Y.-C., Tennant, D. A., Nightingale, P., Wallis, G. A., Manolopoulos, K. N., & Brenner, C. (2019). Nicotinamide Riboside Augments the Aged Human Skeletal Muscle NAD+ Metabolome and Induces Transcriptomic and Anti-inflammatory Signatures. Cell Reports, 28(7), 1717-1728.e6. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.07.043

[9]Martens, C. R., Denman, B. A., Mazzo, M. R., Armstrong, M. L., Reisdorph, N., McQueen, M. B., Chonchol, M., & Seals, D. R. (2018). Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nature Communications, 9(1). https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7

[10]Igarashi, M., Nakagawa-Nagahama, Y., Miura, M., Kashiwabara, K., Keisuke Yaku, Sawada, M., Sekine, R., Yuichiro Fukamizu, Sato, T., Sakurai, T., Sato, J., Ino, K., Kubota, N., Nakagawa, T., Kadowaki, T., & Yamauchi, T. (2022). Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle function in healthy older men. Npj Aging, 8(1). https://doi.org/10.1038/s41514-022-00084-z

[11]Age, D. (2025, February 26). WHO and FDA Debate Over Classifying Ageing as A Disease. Decode Age. https://decodeage.com/blogs/news-ageing/who-and-fda-debate-over-classifying-ageing-as-a-disease?srsltid=AfmBOor2nUHX_g3CAxtSNfqNwFNViiU2lov-KMHn-y8eaQ2oO9JyCQs-

[12]Calico Provides Update on Fosigotifator in HEALEY ALS Platform Trial - Calico. (2025, January 6). Calico. https://www.calicolabs.com/press/calico-statement-on-fosigotifator-in-healey-als-platform-trial/