疫苗前沿 | 帶狀皰疹mRNA疫苗(CVG206)的設計與驗證

導讀：帶狀皰疹常發生在有水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）感染史的老年人中。帶狀皰疹的原因是人體背根神經節/顱神經中休眠的水痘帶狀皰疹病毒重新激活。帶狀皰疹患者會經歷尖銳、強烈、類似電擊的疼痛，導致生活質量極低。

2025年3月，國藥集團中國生物及旗下中生復諾健生物在

Vaccines (Basel)

01

研究背景

帶狀皰疹由水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）再激活引起，現有治療和疫苗（滅活疫苗4、重組亞單位）存在安全性或保護效力的局限性。

mRNA 疫苗具有優勢，本研究旨在開發針對帶狀皰疹的 mRNA 疫苗并評估其效果。

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研究方法與結果

2.1 VZV mRNA疫苗的設計與體外篩選

基于VZV糖蛋白 E（gE）設計了多種 mRNA 構建體，在編碼gE抗原長度、細胞內靶向標簽或轉錄調節蛋白IE62等方面存在差異：

編碼gE 蛋白長度差異

CVG199：編碼gE截短蛋白(1-593)，缺失了 C 末端部分氨基酸。

CVG200：編碼gE截短蛋白(1-573)，且帶有 Y569A 突變。

CVG201：編碼gE截短蛋白(1- 546)，缺失跨膜結構域和胞質尾部，使得 gE 蛋白可分泌。

CVG202：僅編碼gE蛋白的前162個氨基酸(1- 162)，該區域富含 B 和 T 細胞表位。

CVG206：編碼全長gE蛋白。

融合功能標簽差異

CVG203：基于CVG200，在C端融合了泛素化標簽，旨在通過引導編碼蛋白進入泛素-蛋白酶體途徑，促進融合抗原向 CD8+ T 細胞的呈遞。

CVG204：基于CVG200，C端插入了溶酶體相關膜蛋白1（LAMP-1）標簽組成。LAMP-1 預期可增加抗原向與內體相關的區室的運輸，從而增強 MHC II 類抗原表位的呈遞，促進 CD4+ T 細胞免疫反應。

轉錄調節蛋白融合差異

CVG205：全長gE蛋白的C端融合立即早期蛋白（IE62）。IE62 是VZV感染細胞中位于細胞核的主要轉錄調節蛋白，可能影響gE蛋白的表達調控或免疫原性。

mRNA構建體經體外轉錄、脂質納米顆粒（LNP）包封后，對 mRNA-LNP 進行表征。

結果顯示，所有mRNA-LNP的平均粒徑為92 nm，多分散指數（PDI）低于0.2，且具有相似的粒徑分布模式。轉染HEK293F細胞后，CVG199、CVG200和CVG206的gE蛋白在細胞表面表達水平較高，是CVG202、CVG203 和 CVG205 的5倍以上，后三者因體外翻譯效率低被排除。

2.2 VZV mRNA疫苗的體內評估

安全性評估：通過小鼠筑巢行為等實驗，發現5款mRNA疫苗候選物（CVG199、CVG200、CVG201、CVG204 和 CVG206）、減毒活疫苗、陰性對照組小鼠的行為正常，而商業化亞單位疫苗（Shingrix）不良反應較為嚴重。

免疫原性評估：在未免疫小鼠模型中，接種疫苗后檢測血清中gE 特異性 IgG 抗體水平，發現5種mRNA候選疫苗均誘導產生大量抗體。通過 ELISpot、流式細胞術檢測細胞免疫反應，結果顯示 CVG199 和 CVG206 刺激產生的斑點形成單位（SFU）更多，CVG206 誘導表達 IL-2 和 IFN-γ 的 CD4+ 或 CD8+ T 細胞百分比更高。此外，CVG-VZV mRNA 誘導的免疫反應偏向 Th1 型，其 IgG2a/IgG1 比值高于1。

研究還基于結構生物學分析了不同gE 蛋白片段誘導的免疫反應，發現CVG201（gE 1-546 AA）誘導的 IL-2 和 IFN-γ免疫斑點分別占總斑點的 30.8% 和 36.5%，而 CVG199（gE 1-593 AA）誘導的相應斑點占比分別為 88.8% 和 80%。因此研究推論，gE 蛋白 C 末端約 70 個氨基酸（占全長約 11%）對細胞免疫的貢獻超過 60%。

2.3 CVG206的序列優化

基于小鼠試驗，研究人員選擇編碼全長gE蛋白的mRNA候選疫苗——CVG206，針對其編碼區和非編碼區進行了序列優化。他們利用AI 自動化篩選平臺設計了10條mRNA序列，基于HEK293F細胞表達水平篩選得到高表達序列Seq 1，其相比 Seq 6（最低表達）高3倍。Seq 1 用于后續研究。

2.4 CVG206的免疫原性評估

后續的研究探索了CVG206的使用劑量、長期免疫反應、免疫原性（預免疫模型）和接種途徑。

結果顯示，CVG206 誘導的免疫反應呈劑量依賴性（2.5μg、5μg、10μg 和 20μg），對照疫苗為Shingrix 5μg或LAV。體液免疫方面，5μg mRNA疫苗與陽性對照相當；細胞免疫方面，20μgmRNA疫苗優于對照疫苗。

CVG206 誘導的免疫反應持續時間長，20μg和40μg劑量組效果優于Shingrix。

在VZV 預免疫動物模型中，CVG206 誘導強烈免疫反應，20μgCVG206的效果優于或等同于 Shingrix。

與肌肉注射（IM）疫苗接種相比，皮內給藥（ID）的 CVG206 誘導的體液和細胞免疫反應至少高出三倍。

03

小結

這項研究通過蛋白結構域分析、AlphaFold 結構預測、AI序列設計等策略開發了一種針對帶狀皰疹的 mRNA 疫苗 CVG206，并通過多種實驗評估其免疫原性、安全性和穩定性。此外，研究還發現皮內給藥CVG206 的免疫效果優于肌肉注射，低劑量即可誘導強免疫反應，為帶狀皰疹的預防提供了新選擇。

參考文獻

[1] Jiang L, Zhou W, Liu F, Li W, Xu Y, Liang Z, Cao M, Hou L, Liu P, Wu F, Shen A, Zhang Z, Zhang X, Zhao H, Pan X, Wu T, Jia W, Zhang Y. An mRNA Vaccine for Herpes Zoster and Its Efficacy Evaluation in Na?ve/Primed Murine Models. Vaccines (Basel). 2025 Mar 19;13(3):327. doi: 10.3390/vaccines13030327.

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撰寫| RNA星球

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice