2周逆轉(zhuǎn)卵巢衰老！膽固醇的敵人、卵子的救星，竟是一味淫羊藿？

在全球，數(shù)以億計(jì)的人每天都在服用他汀類藥物，它專治膽固醇、保護(hù)心血管。抑制身體內(nèi)負(fù)責(zé)生產(chǎn)膽固醇的甲羥戊酸通路（MVA）。

幾十年來(lái)，MVA一直被置于健康的對(duì)立面。但近期來(lái)自《Nature Aging》的一篇研究，卻揭示了這條通路的兩面性：這條被我們刻意抑制的代謝通路，其活性的自然衰退，竟是引發(fā)卵子質(zhì)量下降、功能失常的直接原因。

而想逆轉(zhuǎn)卵子的衰老，我們恰恰需要的是，把它重新激活？！

一個(gè)詭異的巧合？

對(duì)于每一位正在備孕的高齡女性來(lái)說(shuō)，卵子質(zhì)量絕對(duì)是壓在心頭的一塊大石：隨著衰老，卵母細(xì)胞在成熟分裂時(shí)，極易出現(xiàn)其內(nèi)部的染色體的分離bug問(wèn)題，出現(xiàn)所謂的“非整倍體”卵子（多一條或者少一條染色體）情況。

圖注：這樣的卵子，即便成功受精，未來(lái)的路也注定是困難重重……胚胎停止發(fā)育、著床失敗，再或者是早期流產(chǎn)等等（圖為21三體綜合征染色體組型）

那怎么確保染色體分離這個(gè)過(guò)程萬(wàn)無(wú)一失？答案在于卵母細(xì)胞內(nèi)部一套精密的“細(xì)胞骨架”系統(tǒng)。特別它表層（皮質(zhì)區(qū)）那一圈由F-肌動(dòng)蛋白構(gòu)成的致密網(wǎng)絡(luò)，給卵母細(xì)胞的分裂提供了關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)支撐和力量，確保整個(gè)分裂過(guò)程不出差池。

但再牛的“裝備”，也難經(jīng)時(shí)間的考驗(yàn)，通過(guò)對(duì)比你可以很清楚看到，相比年輕的卵母細(xì)胞來(lái)說(shuō)，衰老小鼠的卵母細(xì)胞中，其F-肌動(dòng)蛋白網(wǎng)絡(luò)（紅色熒光環(huán)）顯得有些暗淡與斑駁，其結(jié)構(gòu)完整性遭到了嚴(yán)重破壞。

結(jié)構(gòu)上的功能缺陷，往往與更基礎(chǔ)的分子層面息息相關(guān)。基于這一思路，衰老卵母細(xì)胞的內(nèi)部代謝狀態(tài)自然就成了重點(diǎn)的排查對(duì)象。經(jīng)過(guò)一系列篩查，科學(xué)家們們發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)同樣令人擔(dān)憂的變化：

衰老卵母細(xì)胞中，甲羥戊酸（MVA）通路上的幾個(gè)核心產(chǎn)物—甲羥戊酸（MVA）、FPP和GGPP水平出現(xiàn)了斷崖式的下降。

圖注：MVA是整條通路的起始原料，F(xiàn)PP和GGPP則是負(fù)責(zé)激活并引導(dǎo)下游關(guān)鍵蛋白的核心功能分子

MVA通路你可能不熟，但它的“克星”你一定聽(tīng)過(guò)——他汀類降脂藥。 他汀類藥物之所以能降膽固醇，靠的就是能強(qiáng)行抑制MVA通路[2]的活性。

一個(gè)被我們?yōu)榱诵难芙】悼桃鈮褐频耐罚缃駞s在衰老的卵母細(xì)胞中自然躺平……這事兒是不是有點(diǎn)魔幻了？

錨點(diǎn)……很重要！

要厘清他們之間是否存在因果關(guān)系，最直接的方法就是進(jìn)行干預(yù)實(shí)驗(yàn)：試著激活一下MVA通路，能不能修復(fù)那個(gè)受損的細(xì)胞骨架？

為此，科學(xué)家們將從衰老小鼠體內(nèi)取出的卵子分成了兩組：一組為豪華版（COCs）（圍著一圈顆粒細(xì)胞，也即卵丘—卵母細(xì)胞復(fù)合體）；孤寡版（DOs）（剝離干凈卵子周圍的顆粒細(xì)胞，只剩下一個(gè)裸卵），兩組同時(shí)添加關(guān)鍵代謝物MVA。

圖注：體外培養(yǎng)干預(yù)實(shí)驗(yàn)的流程示意圖

如果之前的推理正確，那么兩組應(yīng)該都會(huì)得到改善。但……結(jié)果卻出乎意料：奇跡只發(fā)生在那些有顆粒細(xì)胞隊(duì)友陪伴的衰老卵母細(xì)胞（COCs），在MVA的加持下，質(zhì)量得到改善，減數(shù)分裂的錯(cuò)誤率大幅下降。裸卵呢？即使泡在MVA里也無(wú)動(dòng)于衷，狀態(tài)毫無(wú)起色。

圖注：MVA改善了完整COCs的后續(xù)胚胎發(fā)育（上左）和第一極體排出率（上右）；而MVA對(duì)裸卵母細(xì)胞的形態(tài)（下左）和第一極體排出率（下右）則完全無(wú)效

原來(lái)問(wèn)題并非出在卵母細(xì)胞本身……MVA對(duì)衰老卵母細(xì)胞的修復(fù)作用，完全依賴于顆粒細(xì)胞的存在。

熒光示蹤實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步揭示了兩者間的協(xié)作機(jī)制，F(xiàn)PP（MVA通路的核心代謝產(chǎn)物）先在顆粒細(xì)胞中大量富集（綠色）。隨后，這些物質(zhì)通過(guò)“間隙連接”（負(fù)責(zé)在顆粒細(xì)胞和卵母細(xì)胞之間傳遞小分子營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和信號(hào)分子)，被源源不斷地地進(jìn)入卵母細(xì)胞內(nèi)部，支持它的各項(xiàng)功能。

圖注：FPP從顆粒細(xì)胞向卵母細(xì)胞輸送的直接視覺(jué)證據(jù)：FPP（綠色）正通過(guò)“間隙連接”通道（黃色），從周圍的顆粒細(xì)胞，源源不斷地輸送進(jìn)卵母細(xì)胞

雖然在前面簡(jiǎn)述過(guò)FPP的作用：負(fù)責(zé)“激活帶路”。這話沒(méi)錯(cuò)，但還不夠具體，事實(shí)上，由顆粒細(xì)胞提供的FPP，它會(huì)作為一種核心原料，去幫助細(xì)胞完成名為“異戊二烯化修飾”（Prenylation）的生物化學(xué)過(guò)程。

圖注：異戊二烯化的骨架式

名字雖然抽象，但原理很簡(jiǎn)單：利用FPP，為特定的蛋白質(zhì)加裝一個(gè)“脂質(zhì)錨”。

細(xì)胞內(nèi)許多關(guān)鍵的信號(hào)蛋白本身是水溶性的，無(wú)法附著在由脂質(zhì)構(gòu)成的細(xì)胞膜上。異戊二烯化修飾干的事，就是把FPP這種自帶脂質(zhì)特性的小分子，像膠水一樣粘到特定的蛋白質(zhì)上。如此一來(lái)，蛋白質(zhì)就能精準(zhǔn)地定位到細(xì)胞膜，并執(zhí)行其生物學(xué)功能。

而在卵母細(xì)胞最外層的細(xì)胞膜（皮質(zhì)區(qū)）中，就有兩個(gè)負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞骨架組裝的關(guān)鍵信號(hào)蛋白——CDC42和RAC1，它們就是那種離了“脂質(zhì)錨”就活不了的類型。

但就像之前說(shuō)的，隨著顆粒細(xì)胞的衰老，其向卵母細(xì)胞供應(yīng)FPP的能力會(huì)大幅下降。拿不到原料，新合成的CDC42和RAC1蛋白就無(wú)法被正常的修飾，也不能前往并附著在卵母細(xì)胞的皮質(zhì)層，只能漫無(wú)目的地分散在細(xì)胞質(zhì)中（下圖彌散的綠色信號(hào)）。

圖注：補(bǔ)充MVA（紅色）能促進(jìn)CDC42/RAC1在細(xì)胞膜上的富集，但當(dāng)“異戊二烯化修飾”過(guò)程被抑制劑FTI（棕色）阻斷后，這一促進(jìn)作用便消失了

并且，CDC42和RAC1是啟動(dòng)下游分子——Arp2/3復(fù)合體（啟動(dòng)F-肌動(dòng)蛋白網(wǎng)絡(luò)組裝的核心因子）的必要前提。現(xiàn)在它倆定位異常，那Arp2/3復(fù)合體就無(wú)法被正常激活，皮質(zhì)F-肌動(dòng)蛋白網(wǎng)絡(luò)也無(wú)法形成，整個(gè)細(xì)胞骨架系統(tǒng)……不用說(shuō)你也懂：徹底崩塌。

這正是導(dǎo)致卵母細(xì)胞在分裂時(shí)發(fā)生染色體分離異常，并最終產(chǎn)生“非整倍體卵子”的直接原因。但還得有解決辦法不是，畢竟卵巢的健康不僅關(guān)乎生娃，也和女性全身的內(nèi)分泌和衰老速度息息相關(guān)。不過(guò)好消息是，科學(xué)家們真的找到了個(gè)能力挽狂瀾的神仙藥草—淫羊藿！

玄學(xué)神藥的科學(xué)實(shí)證！

提起淫羊藿，大家是不是總覺(jué)得它能提升X能力這塊名聲在外，但真要問(wèn)起具體的作用原理，恐怕絕大多數(shù)人都說(shuō)不清道不明吧？這次的研究結(jié)果告訴你：真的有效！

功效的核心源于淫羊藿里的一種天然活性成分“8-異戊烯基黃酮（8-IPF）”。這個(gè)小分子能夠精準(zhǔn)且有效地激活顆粒細(xì)胞內(nèi)的MVA通路，提升其中關(guān)鍵酶（如MVK和FDPS）的表達(dá)水平，促進(jìn)FPP的合成。

圖注：8-IPF能夠顯著激活

老年顆粒細(xì)胞內(nèi)的MVA通路

這可不是瞎貓碰上死耗子，其中的奧秘就在于它獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，8-IPF帶有一個(gè)關(guān)鍵的“異戊烯基”側(cè)鏈。這個(gè)側(cè)鏈與MVA通路中的多種中間代謝物（如FPP的前體異戊二烯基焦磷酸DMAPP）高度相似。

圖注：IPP結(jié)構(gòu)式

正是這種結(jié)構(gòu)上的“親緣關(guān)系”，8-IPF才能跟細(xì)胞內(nèi)的相關(guān)酶對(duì)上暗號(hào)，并高效地作用于MVA通路，實(shí)驗(yàn)結(jié)果極其顯著。研究人員每天給 9.5 月齡的高齡小鼠（相當(dāng)于人類 40 歲）口服定量的 8-IPF，僅兩周后，便出現(xiàn)了驚人的逆轉(zhuǎn)：

接受 8-IPF 治療的高齡鼠媽們，它們的卵巢更飽滿，卵泡儲(chǔ)備（特別是能發(fā)育成成熟卵子的竇卵泡）數(shù)量明顯增多，它們生育結(jié)局發(fā)生了質(zhì)的飛躍： 懷孕率高達(dá) 85.7%，平均每胎能產(chǎn)下 6.3 只健康幼崽（對(duì)照組的數(shù)據(jù)僅為 57.1% 和 2 只）。

圖注：8-IPF通過(guò)提升卵子數(shù)量與質(zhì)量，顯著改善高齡小鼠的生育能力

這一發(fā)現(xiàn)的意義遠(yuǎn)不止于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

其一，作為一個(gè)口服有效、靶點(diǎn)明確（激活顆粒細(xì)胞MVA通路）的天然分子，8-IPF是一個(gè)極具潛力的膳食補(bǔ)劑候選者。如果未來(lái)的助孕產(chǎn)品，其說(shuō)明書上寫的不再是泛泛的增強(qiáng)活力口號(hào)，而是“通過(guò)激活顆粒細(xì)胞FPP合成，提升卵母細(xì)胞質(zhì)量”。你是不是覺(jué)得會(huì)更放心一些呢？

其二，在全球數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的試管嬰兒周期中，卵子質(zhì)量差是導(dǎo)致失敗的最主要瓶頸。如何模擬體內(nèi)環(huán)境，讓不成熟的卵子在體外高質(zhì)量地長(zhǎng)大，一直是個(gè)巨大難題。

而本研究為臨床輔助生殖技術(shù)提供了破局的新方向：在體外培養(yǎng)液中添加 MVA 或 8-IPF，從而修復(fù)卵子缺陷，提高試管嬰兒的成功率。

圖注：研究團(tuán)隊(duì)也已啟動(dòng)了相關(guān)的臨床試驗(yàn)（Clinical Trial: NCT05788822），該技術(shù)正從基礎(chǔ)研究，邁向潛在的臨床應(yīng)用階段

這不禁讓人暢想：既然8-IPF能通過(guò)激活MVA通路來(lái)逆轉(zhuǎn)卵巢的衰老，那么它是否也能對(duì)肌肉、免疫系統(tǒng)、乃至大腦起到同樣的煥活作用？從助孕到抗衰，這背后蘊(yùn)藏的，可是一個(gè)不可估量的巨大藍(lán)海。