致敬時代 | 十年生存率有望達90%，創新抗癌藥讓這類患者不斷接近“治愈”彼岸

編者按：2025年，藥明康德迎來創立25周年的重要里程碑。值此契機，我們向所有與我們共同書寫產業變革篇章的科學家、醫藥人和投資者致以衷心感謝與誠摯敬意，也特別推出“致敬時代”系列，回顧全球同仁如何借助科學與合作的力量，不斷拓展治療邊界、改善患者命運。

四分之一個世紀的堅守，只為加速每一款新藥的誕生。下一個25年，我們將繼續心懷感恩與敬畏，依托獨特的CRDMO模式，與全球伙伴攜手同行，共赴健康未來。

慢性髓系白血病（CML）是白血病中進展相對緩慢的一種類型，起源于骨髓造血細胞，并逐漸累及外周血液。該病多見于中老年人，約占成人白血病病例的15%，在兒童中較為罕見。

白血病在19世紀早期首次被確認為一種獨特的疾病，早期的相關描述高度符合CML的一些特性。CML的自然病程具有明顯的階段性，通常分為三個時期：慢性期、加速期和急變期，整個病程可持續數年。然而，一旦疾病進展至急變期，患者的預后將急劇惡化，中位生存期通常僅為3至6個月。

在很長一段時間里，CML被視為“不治之癥”。隨著同種異體干細胞移植技術的不斷優化以及干擾素α加入臨床應用，CML的治療效果取得了顯著提升。患者中位生存時間從過去的3年延長至5-7年，五年生存率從不足20%提高至50%-60%，超過30%的患者可在確診后存活十年以上。盡管如此，絕大多數患者仍不可避免地會從慢性期進展至加速期，最終發展為致命的急變期。

真正的治療革命始于Gleevec（imatinib，伊馬替尼）的問世。自2001年獲批以來，伊馬替尼在CML治療中取得了令人矚目的成就，被譽為“難以復制的抗癌奇跡”。

作為全球醫藥及生命科學行業值得信賴的合作伙伴和重要貢獻者，藥明康德在25年發展歷程中，很榮幸見證了伊馬替尼及后續更多CML新藥的誕生，更通過提供一體化、端到端的新藥研發和生產服務，助力全球合作伙伴加速多款CML療法的研發進程、造福病患。值此世界慢性髓系白血病日（World CML Day），本文將再次回望CML創新療法的攻堅歷程，向那些以非凡勇氣、不懈堅持與深厚熱忱，將昔日“絕癥”轉變為今日可長期管理的慢性疾病的英雄們，致以崇高的敬意。

發現致癌的“真兇”

故事要從一段“縮水”的染色體說起。1956年，一名叫做彼得·諾維爾（Peter Nowell）的年輕人從海軍退役，回到了故鄉費城。在那里，他加入了賓夕法尼亞大學病理系，主攻白血病和淋巴瘤的研究。

為了探明染色體與血液癌癥之間的關系，他決定采用一種新穎的染色技術標記染色體，好更清楚地看清它們的結構——細胞先在玻璃片上生長到一定階段，再被泡在水中漲裂。隨后，滲入細胞的姬姆薩染液（Giemsa staining）能使染色體從細胞中顯現出來。沒過多久，他與研究生一起發現了一個有趣的現象：在CML患者的癌細胞中，第22號染色體總是明顯短了一截。

研究人員們敏銳地意識到，這一現象絕非偶然。在后續研究中，他們進一步觀察了7名白血病患者的染色體，發現這些患者幾乎每個細胞都含有縮短的22號染色體。隨后接連發表的幾篇論文像投下一顆顆炸彈，震動了整個癌癥研究領域。他們發現，超過90%的CML患者攜帶縮短的22號染色體，同時證實了癌癥確實是從單個突變細胞繁衍而來的。為了紀念這一發現，這條特殊的染色體被命名為“費城染色體”。

但謎題到這里只解了一半——這種染色體變短與CML之間具體存在怎樣的關聯？

1973年，芝加哥大學的珍妮特·羅利（Janet Rowley）教授進一步揭示了真相：費城染色體之所以短，是因為22號和9號染色體發生了片段交換。她堅信，這種異常的染色體易位很有可能就是細胞癌變的原因。

▲珍妮特·羅利教授發現CML患者中存在一致的染色體異常：9號與22號染色體長臂之間發生了易位（圖片來源：參考資料[15]）

10年后，美國國立癌癥研究所（NCI）與Erasmus大學的學者們終于發現了其中的確切機制：9號染色體上ABL基因與22號染色體上BCR基因由于染色體易位而意外融合，形成了BCR-ABL融合基因。該基因編碼的蛋白質會持續處于激活狀態，導致細胞不受控制地分裂，最終引發癌癥。到了1990年，科學家們成功利用

BCR-ABL

BCR

ABL

漫漫研發路及“神藥”誕生

雖然人類直到上個世紀九十年代才基本摸清CML的發病機制，但對其治療的探索卻早就開始了。19世紀時，研究人員就發現了砒霜治療CML的療效。20世紀80年代早期干擾素α問世，與放療以及隨后的烷基化劑和羥基脲成為治療的主要手段。在20世紀80年代，同種異體干細胞移植雖然有死亡的風險，但也能帶來長期無病生存，甚至治愈某些特定的患者。

但這些傳統的治療方法，于絕大多數CML患者而言，仍然只是渺茫的希望。尋找更有效的療法迫在眉睫。

隨著CML發病機制方面的研究取得進展，人們相信Bcr–Abl蛋白激酶抑制劑可靶向治療CML。在上世紀80年代末，Ciba Geigy公司（后與Sandoz合并成為諾華公司）的科學家們啟動了一系列尋找蛋白激酶抑制劑的項目。在一個針對蛋白激酶C（PKC）的項目中，他們發現一種2-苯氨基嘧啶的衍生物展現出了成藥的潛力，能同時抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶與酪氨酸激酶。盡管這種衍生物的特異性較差，無法直接用于治療，但它卻為新藥研發人員們提供了一個研發的起點。

在這個化合物的基礎上，研究人員們做了一系列的合成嘗試，不僅優化這一分子的特性，也使得口服用藥成為可能。

經過一系列的設計與修飾，這款分子彰顯出了極高的特異性抑制能力。只要細胞表達Bcr-Abl蛋白，其生長就會被這款分子抑制。研究人員相信是時候將它推進到下一階段了。

▲伊馬替尼分子結構式（圖片來源：PubChem）

在小鼠實驗中，研究人員們進一步優化了這款分子的療程和劑量，獲得了積極的數據。1998年6月，這款名為伊馬替尼的Bcr-Abl抑制劑迎來了歷史性的一天——它終于進入了人體試驗階段。在這項1期臨床試驗中，研究人員們的主要目的，是尋找最大耐受劑量，探索這款藥物的安全性。研究招募了一群經過治療，但病情依舊嚴重的患者，并讓他們每天接受口服伊馬替尼治療。研究結果顯示，該藥物不但耐受良好，而且有著堪稱奇跡般的療效：接受300 mg劑量的54名患者中，有53名出現了血液學上的完全緩解！

這一可喜的結果，迅速將伊馬替尼帶往了2期臨床試驗。1999年啟動的2期臨床試驗再次驗證了1期試驗中觀察到的積極療效。更為可喜的是，這些療效看來相當持久：在治療的一年半后，患者的無進展生存率依然達到了89.2%。基于其出色的治療效果，美國FDA在2期臨床試驗后，就加速批準這款新藥問世，治療CML。而這款藥物的產品名，就是我們所熟知的格列衛。

獲批之后，研究人員們完成了伊馬替尼的3期臨床試驗。相比標準療法，伊馬替尼在所有關鍵療效指標上均展現出顯著優勢。該藥物的問世徹底改變了CML的治療格局——患者五年生存率大幅提升至89%。更令人振奮的是，治療5年后，存活患者中仍有高達98%的患者保持著血液學完全緩解。基于其卓越的臨床效益，伊馬替尼被世界衛生組織納入基本藥物標準清單，成為了全球CML治療的核心基石。

耐藥性催生更多創新酪氨酸激酶抑制劑

伊馬替尼是人類第一個用于抗癌的小分子靶向藥，自從2001年獲批問世以來，在CML的治療上取得的傲人成績，堪稱難以復制的抗癌奇跡。它能夠使大多數患者——尤其是慢性期患者——達到疾病緩解。然而，隨著伊馬替尼成為CML的一線治療方案，臨床上逐漸出現了多種耐藥機制，部分與

BCR-ABL

2006年6月，百時美施貴寶公司的Sprycel（dasatinib，達沙替尼）獲得FDA批準。這是一種口服多激酶抑制劑，適用于對包括伊馬替尼在內的治療方案耐藥或不能耐受的CML所有病期的成人患者。

科學家通過對伊馬替尼耐藥患者進行基因分析發現，其Bcr–Abl蛋白激酶結構域發生突變，阻礙了伊馬替尼與靶點的結合。而達沙替尼在與Abl蛋白結合時對蛋白構象的要求并不嚴格，對除T315I突變株外的其他伊馬替尼耐藥突變細胞仍有活性。研究表明，該藥物能抑制來自伊馬替尼敏感或耐藥患者的Bcr-Abl陽性骨髓前體細胞增殖，延長耐藥患者的生存時間。

圖片來源：123RF

諾華公司的Tasigna（nilotinib，尼洛替尼）于2007年10月首次獲得美國FDA批準用于治療對現有療法有耐藥性或不耐受的CML患者。與達沙替尼一樣，這種化合物也具有多重抑制活性，可抑制Abl和Src激酶家族的多個成員。值得注意的是，在后來一項隨訪時間超過10年的研究ENESTnd中，初治CML患者接受尼洛替尼或伊馬替尼作為一線治療的10年預估總生存率都能達到約90%！

輝瑞公司的Bosulif（bosutinib，博舒替尼）于2012年9月在美國首次被批準用于治療對既往療法具有耐藥或不耐受的慢性期、加速期或急變期的費城染色體陽性CML（Ph+ CML）成人患者。一項隨機多中心、多國、開放標簽的3期臨床研究顯示，與接受標準療法治療的活性對照組相比，接受博舒替尼治療的患者在12個月后達到的主要分子學緩解（MMR）的比例更高，而完全細胞遺傳學緩解率（CCyR）方面博舒替尼為77.2％，對照組則為66.4％。

Iclusig（ponatinib，帕納替尼）是Ariad Pharmaceuticals公司開發的三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI），于2012年12月被美國FDA批準上市，用于治療對酪氨酸激酶抑制藥耐藥或不能耐受的不同病期的CML。在一項有449例CML和Ph+ ALL患者參與的單組臨床試驗中，發現大多數CML患者表達費城染色體遺傳突變細胞的百分率降低，主要細胞遺傳學緩解也證實了帕納替尼的有效性。

在中國，首個自主研發的新型二代TKI——豪森昕福（甲磺酸氟馬替尼）的上市注冊申請于2019年11月獲批，該藥用于治療Ph+ CML慢性期成人患者。氟馬替尼是江蘇豪森藥業自主研發的重磅產品，是在二代TKI尼洛替尼分子結構上進行優化的二代分子靶向藥，對胰腺、肝腎功能損傷明顯下降。

2021年11月，中國首個第三代Bcr-Abl TKI耐立克（奧雷巴替尼）正式獲批。該藥物能高效抑制Bcr-Abl及包括T315I突變在內的多種Bcr-Abl突變體，為對第一代、第二代TKI耐藥或不耐受的CML患者提供了重要的治療選擇。T315I突變是CML治療中常見的耐藥突變類型，在耐藥患者中發生率約25%，此類患者長期面臨無藥可用的困境。在臨床試驗中，奧雷巴替尼的療效顯著，無論是慢性期還是加速期患者，其6個月無進展生存率均超過95%，展現出優異的治療前景。

就在奧雷巴替尼獲批的前一個月，美國FDA加速批準了一款作用機制迥異的新藥Scemblix（asciminib，阿思尼布），用于治療既往接受過兩種以上TKI治療的慢性期Ph+ CML成人患者，同時對該類患者中攜帶T315I突變者給予完全批準。阿思尼布是一種針對Abl1的變構抑制劑，其獨特之處在于它靶向的是Abl1蛋白的肉豆蔻酰口袋，從而抑制Bcr-Abl融合蛋白的活性。由于該結合位點與傳統TKI不同，阿思尼布有望克服CML后期治療中的耐藥和不耐受問題。根據新聞稿，Scemblix是首個在3期試驗中相較于所有標準治療表現出優越療效和良好安全性及耐受性特征的藥物，為現有TKI療效不足的患者提供了新的重要選擇。

不斷接近“治愈”彼岸

伊馬替尼等TKI藥物的問世使絕大多數CML變成了“慢性病”，使患者實現了帶“癌”生存。但CML患者通常也面臨終生用藥，以防止白血病進展或復發。隨著CML疾病得到有效控制，越來越多的CML患者渴望更高的生活質量，渴望被徹底治愈，降低經濟及心理上的負擔。好消息是，如今已有大量研究證實某些類型CML患者進入持續深度分子學緩解后停藥的可能性，這樣他們只需定期到醫院進行復查。

針對有涉及相當一部分患者面臨的耐藥或不耐受問題，在TKI藥物和造血干細胞移植外，還出現了針對CML干細胞和特異性信號通路設計的靶向藥物；免疫療法作為靶向病人體內微小殘留灶的補充治療也逐漸引起了關注。

不難發現，從人們心目中的“絕癥”，到有藥可治，到可實現部分治愈，人們對CML的治療一直在不停地向前探索和取得突破。過去25年間，全球監管機構批準了多款CML創新療法。當下，數十款針對CML的新療法正處于積極的臨床研究中，涵蓋小分子靶向藥、細胞療法、抗體療法和反義寡核苷酸療法等多種類型，有望在未來造福更多患者。

作為創新的賦能者，藥明康德很高興能為其中多款療法提供賦能，助力合作伙伴的這些創新療法來到全球患者身邊。長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究發現（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力突破性療法加速研發進程、早日惠及患者。

我們相信，隨著科研工作者不斷突破CML治療中的一個個難關，治愈的曙光將逐漸照進現實，為更多患者帶來希望。藥明康德將持續發揮其“一體化、端到端”的CRDMO服務能力，賦能全球合作伙伴，加速創新藥物的研發與落地，讓科學的突破真正轉化為患者的福祉。

參考資料：

[1] Leslie A. Pray, Ph.D. ? 2008 Nature Education. Gleevec: the Breakthrough in Cancer Treatment. Nature Education 1(1):37.

[2] Chronic Myeloid Leukemia (CML). Retrieved September 15, 2025, from https://www.cancer.org/cancer/types/chronic-myeloid-leukemia.html

[3] Nowell, P.C., Hungerford, D.A. 1961. Chromosome studies in human leukemia. II. Chronic granulocytic leukemia. J. Natl. Cancer Inst. 27:1013-1035.

[4] Chronic myelogenous leukemia. Oct 23, 2019, from http://www.emedicine.com/med/topic371.htm

[5] 中國自主研發慢性髓性白血病治療藥物獲批上市. Nov 26，2019, from https://baijiahao.baidu.com/s?id=1651268333115056741&wfr=spider&for=pc

[6] 慢性粒細胞白血病(CML)治療新進展 . April 19, 2018, from http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=1j0t0400wr6x0040md6g04p0kx717515&site=xueshu_se

[7] 他只用三段文字，永遠改變了人類對白血病的認識. Feb 16, 2017, from http://www.sohu.com/a/310084119_100253947

[8]博舒替尼獲批治療新診斷Ph+CML, Dec 21, 2017, from https://med.sina.cn/article_detail_103_2_38691.html

[9]Past, present, and future of Bcr-Abl inhibitors: from chemical development to clinical efficacy. Journal of Hematology & Oncology volume 11, Article number: 84 (2018), from https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-018-0624-2

[10] Current treatment approaches in CML. June 2, 2019, from https://journals.lww.com/hemasphere/Fulltext/2019/06002/Current_treatment_approaches_in_CML.22.aspx

[11] PDQ Adult Treatment Editorial Board. Chronic Myeloid Leukemia Treatment (PDQ?): Patient Version. 2025 Apr 9. In: PDQ Cancer Information Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Cancer Institute (US); 2002–. PMID: 26389183.

[12] Faderl S, Kantarjian HM, Talpaz M. Chronic myelogenous leukemia: update on biology and treatment. Oncology (Williston Park). 1999 Feb;13(2):169-80; discussion 181, 184. PMID: 10079468.

[13] Jahagirdar BN, Miller JS, Shet A, Verfaillie CM. Novel therapies for chronic myelogenous leukemia. Exp Hematol. 2001 May;29(5):543-56. doi: 10.1016/s0301-472x(01)00633-6. PMID: 11376866.

[14] Kantarjian HM, Hughes TP, Larson RA, Kim DW, Issaragrisil S, le Coutre P, Etienne G, Boquimpani C, Pasquini R, Clark RE, Dubruille V, Flinn IW, Kyrcz-Krzemien S, Medras E, Zanichelli M, Bendit I, Cacciatore S, Titorenko K, Aimone P, Saglio G, Hochhaus A. Long-term outcomes with frontline nilotinib versus imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 10-year analysis. Leukemia. 2021 Feb;35(2):440-453. doi: 10.1038/s41375-020-01111-2. Epub 2021 Jan 7. Erratum in: Leukemia. 2021 Jul;35(7):2142-2143. doi: 10.1038/s41375-021-01306-1. PMID: 33414482; PMCID: PMC7862065.

[15] Rowley JD. Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature. 1973 Jun 1;243(5405):290-3. doi: 10.1038/243290a0. PMID: 4126434.

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