全網打撈：下一個大BD

今天，你不能輕視任何一家Biotech，因為一旦達成BD就翻身。

據醫(yī)藥魔方，2025H1，中國創(chuàng)新藥License out總金額接近660億美元，趕超2024全年BD交易總額。從2023年至2024年，腫瘤管線出海授權交易占比從72%下降至61%，而代謝和自免占比從12%提升至25%，未來將躋身主流方向。

自信點，中國創(chuàng)新藥在二代IO、ADC、CAR-T、血液瘤小分子領域，已取得領導地位。而MNC不缺錢只缺管線，現金儲備+可借債務基本上超100億美元，正站在專利懸崖邊上，未來10年需要外購管線填補超2400億美元市場空缺。BMS未來5年可能面臨收入占比69%的專利懸崖且手握109億美元類現金，默沙東未來5年可能面臨收入占比63%的專利懸崖且手握137億美元類現金。

當前創(chuàng)新藥已出現中度泡沫，但流水不腐，BD不斷，創(chuàng)新大勢洶涌向前，與中國在生物科技的領導地位相匹配，必然會出現一批千億美元市值的藥企。

隨著BD重心向早研階段前移，潛力品種越來越有隱蔽性，有可能簽下大單后，仍靶點未知、機制不明。今天我們越過舊山丘，與新世界撞個滿懷，在可見范圍內盡力打撈下一個潛在的重磅BD。

01

新一代療法強效低毒

雖然資本市場存在各種虛假型敘事、預告式挑逗，但創(chuàng)新藥研發(fā)越來越正經，整體進入成熟期，高質量藥物是主流趨勢。

所謂高質量藥物，即強效低毒，其中腫瘤領域高質量藥物以二代IO（PD-1/L1雙抗）+新型ADC為主線，相比現有標準治療顯著延長生存期（OS），且具有良好的安全性、耐受性。低毒是更重要的邊際變化，唯有低毒，才能Move到一線/聯合，成為大品種。

細胞因子免疫療法（二代IO）

以K藥、O藥為代表的一代IO，2024年全球銷售額525億美元，其核心專利序列預計集中在2028-2032年過期。羅氏、BMS、默沙東在下一代IO基石藥物方案上探索無果，而中國創(chuàng)新藥企依靠排列組合方面的創(chuàng)新稟賦，奪得二代IO的領導地位。

二代IO以三大治療痛點PD-L1低表達、耐藥性、冷腫瘤為突破方向，潛在市場規(guī)模巨大，或將達到2000億美元（據長江證券）。MNC延續(xù)/搶占下一代腫瘤基石治療藥物市場的需求迫切，國內PD-(L)1/VEGF一直游到海水變紅，BD窗口期處于掃尾階段，二代IO下一個重磅是PD-(L)1+細胞因子（IL），有望覆蓋上述三大痛點。

當我們對創(chuàng)新藥了解越深，越能領略到分子設計之美。

信達生物IBI363（PD-1/IL-2-α）實現中國創(chuàng)新藥在細胞因子領域的突破，采用全球首創(chuàng)的α偏向性IL-2，與βγ親和力有所減弱從而減少外周毒性，通過PD-1抑制劑解除免疫抑制屏障，同時用新一代IL-2激活并擴增效應T細胞，PD-1/IL-2聯合策略可實現對T細胞“解封+賦能”的雙重調控，其不僅有望替代PD-1在熱腫瘤前線市場的治療地位，更有望在冷腫瘤或經治耐藥人群中實現突破。IBI363在2025 ASCO讀出最新臨床數據，ORR 43.3%，DCR 90.0%，均較2024年WCLC會議數據進一步提升。中位隨訪時間11.3個月時，中位PFS達到9.3個月（95% CI：6.2-11.7），12個月OS率70.9%，是目前抗PD-1/PD-L1免疫治療失敗的單藥療法中最佳數據。

奧賽康擁有自研細胞因子前藥技術平臺SmartKine。細胞因子抑制劑毒性大，前藥改造是一種創(chuàng)新策略，通過可逆掩蔽的方式，使其在外周組織保持低活性，在腫瘤組織釋放高活性。SmartKine具有四大優(yōu)勢：避免“細胞因子陷阱”，選擇性免疫細胞激活，真正的雙功能分子，降低全身毒性。遮蔽肽平臺IL-15前藥ASKG315和ASKG915（PD-1/1L-15）進入臨床Ⅰ期。

PD-1/IL-2：信達生物、君實生物、恒瑞醫(yī)藥、科弈藥業(yè)

PD-1/1L-15：奧賽康、盛禾生物、匯宇制藥、百奧泰、先聲藥業(yè)、齊魯制藥、上海津曼特生物

MNC重磅藥物專利懸崖即將到來，BD需求分析 備注：專利到期時間是指核心化合物專利到期時間據中信建投醫(yī)藥

新型ADC

腫瘤治療從PD-1/L1+化療轉向二代IO+新型ADC，下一代ADC包括雙抗ADC、雙毒素ADC、強效低毒ADC三個創(chuàng)新方向。

雙抗ADC在機制上雙靶點可從協同內吞、增強特異性靶向方面增強ADC藥物的療效；雙毒素ADC多采用兩類不同作用機制的毒素，相較序貫給藥更有機會解決ADC耐藥問題。但這兩類ADC在控制毒性上都面臨挑戰(zhàn)，最后勝出者，應該是療效與安全性、耐受性平衡最好的。

強效低毒ADC以復宏漢霖HLX43（PDL-1 ADC）為代表，通過免疫治療（IO）與毒素殺傷（ADC）的雙重作用機制，在PD-1耐藥/無效的NSCLC患者中ORR達38.1%，≥3級的不良事件發(fā)生率僅為33.3%，血液毒性較低，包括14.3%的貧血，14.3%的淋巴細胞計數下降，未見（0%）血小板下降和中性粒細胞下降。其毒素在血液中穩(wěn)定性好，更短的半衰期確保毒素清除快。

這可以作為模版，以后評價一款ADC的安全性，先看≥3級不良事件發(fā)生率，再看血液毒性的細節(jié)。

HLX43進展神速，獲多國批準開展NSCLC國際多中心II期臨床，是全球首個進入臨床II期的PD-L1 ADC，引領強效低毒ADC全球開發(fā)進程。從HLX43的定位可看出復宏漢霖是最懂臨床需求的創(chuàng)新藥企之一，所有立項都是圍繞著能不能上一線、能不能聯用這個方向去考慮，也就是奔著大藥去的。

MNC對二代IO+新型ADC的BD需求 據中信建投醫(yī)藥

Lp(a)小核酸療法

Lp(a)作為降脂治療的最具前景的新靶點之一，全球暫無藥物獲批上市。在中國，約有20%人群的Lp(a)水平異常。

目前全球約有13款用于降低Lp(a)水平的藥物處于研發(fā)階段，其中進展最快的3個項目均已進入III期臨床試驗，分別為ASO療法諾華Pelacarsen，以及siRNA療法安進Olpasiran、禮來Lepodisiran。今年3月，禮來長效siRNA療法II期研究結果出爐，lepodisiran在最高劑量（400mg）下，使Lp(a)水平在治療后60至180天期間平均降低93.9%，達到主要終點，其中一些患者的降低時間持續(xù)近1.5年。

慢病領域的FIC/BIC品種BD，一簽就是大單。小核酸藥物憑借超長效優(yōu)勢，在心血管慢病領域即將爆發(fā)，分別靶向PCSK9、Lp(a)、APOC3、ANGPTL3的降脂療法，靶向AGT的降壓療法，均有BD潛力（詳見《千億市場，鯰魚來襲》）。

Lp(a)靶點：恒瑞醫(yī)藥（口服小分子，2億美元首付款BD給默沙東）、舶望制藥（siRNA）、甘寶利生物（siRNA）、京新藥業(yè)（ASO）、靖因藥業(yè)（基因編輯）

PCSK9 siRNA：石藥集團、悅康藥業(yè)、瑞博生物、圣因生物

ANGPTL3 siRNA：潤佳醫(yī)藥/君實生物、Arrowhead Pharmaceuticals/維亞臻、諾華/舶望制藥

AGT siRNA：信立泰GW906舶望制藥BW-00163、信達生物/圣因生物IBI3016、石藥集團/新諾威SYH2062、恒瑞醫(yī)藥HRS-9563、成都先衍生物LDR2402、昂拓生物ART101、施能康/華東醫(yī)藥SNK-2726、大睿生物RN1871

mRNA腫瘤疫苗

mRNA腫瘤疫苗即將跨過從0到1的節(jié)點，Moderna/默沙東個性化腫瘤疫苗mRNA-4157，預計2027年獲批上市，成藥性解決。

還將跨過可及性的障礙，mRNA腫瘤疫苗不會是天價療法，據麥高證券推測，海外通用型疫苗年費用僅4.5萬美元。

mRNA腫瘤疫苗均為多抗原設計，最多每劑可同時搭載數十種腫瘤抗原，多價設計下至少一種抗原響應即有潛力轉變?yōu)橹委煫@益，有望進一步提高響應率，克服腫瘤異質性和耐藥。

多項臨床研究顯示IO+mRNA聯合用藥治療中，與mRNA腫瘤疫苗相關的三級以上不良反應率低且可控。

未來不僅IO+ADC是主流，IO+mRNA也將爆款頻出，經測算，中性情景下mRNA腫瘤疫苗的終端市場約為400億美元。

國內自研產品：云頂新耀進度最快，通用型的現貨mRNA腫瘤治療性疫苗EVM14實現中美雙報，今年3月進入全球臨床；康希諾預計今年內完成mRNA腫瘤疫苗首例患者給藥；思路迪醫(yī)藥的mRNA通用腫瘤疫苗3D124即將進入臨床；悅康藥業(yè)繼續(xù)成為中藥企業(yè)轉型創(chuàng)新的優(yōu)等生，小核酸和mRNA兩手抓，自研mRNA腫瘤免疫治療遞送系統(tǒng)，實現高效靶向遞送；石藥集團治療性疫苗儲備豐富，基于LNP-mRNA的BCMA CAR-T療法SYS6020已推向臨床。

免疫與炎癥靶點生物學演變：從機制精準化，走向免疫穩(wěn)態(tài)重建 據中信建投醫(yī)藥

02

下一代百億美元分子

免疫與炎癥是僅次于腫瘤的第二大疾病領域。據方正證券統(tǒng)計，2024年全球銷售超50億美元的大藥中，2030年前專利已到期或臨近到期的產品銷售總額接近2000億美金，其中自免品種占比約1/5。

2024年自免領域Dupixent、Skyrizi、Stelara均超過百億美元銷售額。據中信建投，免疫炎癥疾病的核心機制是免疫系統(tǒng)失衡誤傷自身組織而導致慢性炎癥，而關鍵信號通路（如細胞因子網絡）往往調控多器官炎癥，使得單藥能夠覆蓋多病種，具有廣譜性，隨著新興靶點STAT6、IRAK4、TL1A、TSLP、PDE3/4逐步驗證，TCE多抗臨床數據逐步讀出，下一代百億美元分子呼之欲出。

PROTAC高開低走，在新興領域中熱度最低，龍頭企業(yè)Arvinas都跌成狗了，但STAT6、IRAK4兩個自免靶點大放光芒，照亮整個賽道前景。

STAT6

STAT6是IL-4和IL-13信號傳導的關鍵節(jié)點，因其特異性、不可替代性及遺傳學的高度驗證，成為治療Th2疾?。ㄏ⑻貞云ぱ祝┑臐摿Π悬c，有望通過降解策略實現類似Dupilumab的療效+更優(yōu)安全性。

Kymera Therapeutics潛在FIC口服STAT6降解劑KT-621（STAT6 PROTAC）用于治療特應性皮炎等多項自免疾病，在I期健康受試者的臨床試驗中遠超預期。單次給藥后，1.5mg劑量組血液STAT6降解幅度超過90%，多次給藥情況下，50mg及以上劑量組實現血液STAT6完全降解。給藥4天后達到穩(wěn)態(tài)，且對Th2通路的biomarker影響與度普利尤單抗類似或更優(yōu)，其中對血漿Eotaxin-3降低幅度優(yōu)于Dupilumab，對TARC、IgE降低幅度與Dupilumab相當。安全性表現極佳，未發(fā)生嚴重副作用，僅有1例患者發(fā)生輕微副作用。

特應性皮炎藥物市場空間廣闊，KT-621口服給藥，較Dupixent（2024年全球銷售額142億美元）具備潛在優(yōu)勢，有望重塑Th2疾病市場格局。

國內布局：尚無

IRAK4

IRAK4是IL-1R/TLR信號通路中的一個必要節(jié)點，調控炎癥因子的表達，下游關聯Th1/Th2/Th17相關通路。傳統(tǒng)的小分子IRAK4抑制劑發(fā)揮激酶抑制劑功能，但未能抑制支架功能，無法完全阻斷信號通路或細胞因子的產生，臨床療效受限。IRAK4靶向PROTAC，通過降解能完全阻斷該通路，因此有可能實現廣泛、耐受性良好的抗炎作用。

賽諾菲（Kymera）KT-474此前進入臨床II期，驗證POC。近期賽諾菲宣布將推進選擇性、活性更好的第二代口服IRAK4降解劑候選藥物KT-485進入臨床試驗階段，預計2026年進入臨床I期。

國內布局：百濟神州、領泰生物IRAK4 PROTAC進入臨床I期，其中百濟神州預計2025H2讀出POC數據。

TL1A

TL1A通過與死亡受體3（DR3）結合并激活下游信號傳導，并被認為是唯一與DR3結合的配體，其核心價值在于其兼具抗炎+抗纖維化雙重功能，突破傳統(tǒng)IBD藥物（TNF-α抑制劑）僅控制炎癥的局限性，可降低腸道纖維化風險。

目前推進最快的是TL1A單抗Tulisokibart（PRA-023），已進入III期臨床，是默沙東108億美元收購Prometheus的核心資產。

國內布局：三生國健抗TL1A單抗SSGJ-627中美雙報，均進入I期臨床試驗，進度國內第一。科興制藥GB20(TL1A)+GB24(TL1A/LIGHT)針對炎癥性腸炎，處于臨床前階段。

TSLP/IL-13

TSLP在維持免疫穩(wěn)態(tài)和調節(jié)黏膜屏障炎癥反應中起著關鍵作用，是目前唯一被證明對低Th2型哮喘有效的靶點，IL-13在哮喘、慢性阻塞性肺疾病中均能發(fā)揮作用。同時抑制IL-13和TSLP兩條信號通路可產生協同作用，產生更強療效。

賽諾菲Lunsekimig（TSLP/IL-13）用于治療哮喘、特應性皮炎，處于II期臨床研究階段。在一項1b期研究中，Lunsekimig可降低患者FeNO達40.9ppb，顯著高于TSLP單抗、IL-13單抗藥物臨床試驗數據。

國內布局：康諾亞（TSLP/IL-13）、信達生物（TSLP/IL-4Rα）、華海藥業(yè)華奧泰（IL-11/TSLP）

PDE3/4

PDE3/4（磷酸二酯酶3/4）抑制劑能同時抑制PDE3和PDE4，實現支氣管擴張以及抗炎效應。7月9日，默沙東宣布以100億美元收購Verona，獲得慢性阻塞性肺病(COPD)藥物Ensifentrine（PDE3/4抑制劑）。

美國COPD維持療法銷售額超100億美元，約860萬患者單獨或聯合接受LAMA、LABA或ICS治療。根據Phreesia研究，49%患者發(fā)生衰弱癥狀超過24天/月，而口服PDE4抑制劑羅氟司特治療COPD全身暴露導致惡心等胃腸道副作用，COPD疾病負擔仍然較重。Ensifentrine耐受性良好，TRAEs與安慰劑相似，去年6月獲得FDA批準上市，成為20年來首個新作用機制COPD藥物，快速放量，2024Q4銷售額3660萬美元，2025 Q1銷售額7130萬美元，環(huán)比接近翻倍。

國內布局：正大天晴TQC3721（吸入混懸液Ⅲ期臨床，吸入粉霧劑1期臨床）、海思科HSK39004（吸入混懸液Ⅱ期臨床，吸入粉霧劑Ⅱ期臨床）、恒瑞醫(yī)藥HRS-9821（吸入混懸液I期臨床）。

BD體現出生物醫(yī)藥分散式創(chuàng)新的特點。雖然恒瑞醫(yī)藥、信達生物、和鉑醫(yī)藥有能力每年獲得對外授權的常態(tài)化收入，但BD無法被壟斷，充滿不確定性，任何一個月都有可能冒出不知名、非主流的Biotech拿下大單。

不確定性，意味著高風險，也意味著高彈性，這正是創(chuàng)新藥讓人又恨又愛的地方。