細(xì)胞免疫療法迎來活藥時(shí)代！這些癌癥臨床突破能否一針清除癌細(xì)胞

近些年來，眾多細(xì)胞免疫療法紛紛崛起，發(fā)展迅猛，無疑掀起了一場癌癥治療的熱潮。

曾在2012年成功“治愈”白血病女孩Emily的CAR-T細(xì)胞療法，成為醫(yī)學(xué)界繼PD-1后，又一炙手可熱的明星療法。

Melinda Bachini作為第一個(gè)接受腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞治療的膽管癌患者，至今已幸存近15年，這款“古老”的TILs細(xì)胞療法讓她從生存期僅剩幾個(gè)月到重獲新生，展示了細(xì)胞免疫療法強(qiáng)大的殺癌能力。

曾經(jīng)被視作“最后選擇”的CAR-T細(xì)胞療法，如今已讓超過40%的晚期彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者活過5年大關(guān)，且三分之一的患者無進(jìn)展生存超過3年，而在傳統(tǒng)治療時(shí)代，這一數(shù)字不足20%。

這些突破標(biāo)志著癌癥治療正式邁入“活藥物時(shí)代”——通過改造人體免疫細(xì)胞，使其成為精準(zhǔn)識別并持續(xù)剿滅癌細(xì)胞的“智能導(dǎo)彈”。

數(shù)據(jù)顛覆：五年生存率翻倍的臨床革命

在彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）領(lǐng)域，CAR-T 療法使復(fù)發(fā)難治患者的 5 年總生存率從傳統(tǒng)化療的 20% 躍升至 41%，其中部分亞型患者甚至實(shí)現(xiàn)長期治愈。以同濟(jì)大學(xué) C-CAR066 研究為例，14 例患者的總緩解率高達(dá) 92.9%，中位生存期長達(dá) 34.8 個(gè)月，遠(yuǎn)超歷史數(shù)據(jù)。多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域，西達(dá)基奧侖賽（Carvykti）的 CARTITUDE-1 研究顯示，98% 的患者實(shí)現(xiàn)客觀緩解，78% 達(dá)到嚴(yán)格意義上的完全緩解，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá) 21.8 個(gè)月，讓晚期患者看到 “根治” 希望。

實(shí)體瘤治療同樣迎來曙光。TIL 療法 GT201 在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中實(shí)現(xiàn) 100% 疾病控制率，部分緩解率達(dá) 42.9%，其中一位患者腫瘤縮小 69%。NK 細(xì)胞聯(lián)合肝動脈灌注化療（HAIC）在晚期肝癌中客觀緩解率達(dá) 63.6%，12 個(gè)月和36個(gè)月的生存率分別為72.7%和54.5%，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)末線治療的6個(gè)月。更令人振奮的是，古巴肺癌疫苗 CIMAvax-EGF 使晚期 NSCLC 患者的 5 年生存率從 5% 提升至 20%，部分患者生存期延長至 7 年以上。

四大革命性療法，重塑癌癥治療格局

細(xì)胞免疫治療是一種利用患者自身的免疫細(xì)胞來對抗癌細(xì)胞的療法。這種療法通常涉及以下步驟：抽取患者的血液，分離出周邊血液單核細(xì)胞，然后在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行體外培養(yǎng)、活化擴(kuò)增。最后，這些增強(qiáng)的免疫細(xì)胞亞群會被回輸患者體內(nèi)，以補(bǔ)充免疫細(xì)胞的數(shù)量，增強(qiáng)其免疫系統(tǒng)對抗癌細(xì)胞的能力。依據(jù)擴(kuò)增的免疫細(xì)胞亞群的不同，會被賦予不同的命名。

不同于手術(shù)（切除病灶）、化療（對微轉(zhuǎn)移有效）、放療（局部有效改善）的是，細(xì)胞免疫治療側(cè)重的是提高人體的應(yīng)對能力，通過增加免疫細(xì)胞的數(shù)量、質(zhì)量和裝備，來精準(zhǔn)識別、絞殺敵人，避免無差別攻擊。

今天，無癌家園小編將從CAR-T療法、TCR-T療法、TIL療法、CAR-NK療法等這幾種免疫細(xì)胞療法入手，深入探討它們在血液腫瘤、實(shí)體瘤治療中的應(yīng)用與突破。

CAR-T療法：從血液瘤到實(shí)體瘤的破壁者

T細(xì)胞是人體內(nèi)極為重要的免疫細(xì)胞類型，通常而言T細(xì)胞壽命可達(dá)數(shù)年以上。CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞）療法的核心，是將患者自身的T細(xì)胞改造成“抗癌特種兵”。通過基因工程技術(shù)，科學(xué)家為T細(xì)胞裝上人工設(shè)計(jì)的“導(dǎo)航雷達(dá)”CAR，使其能精準(zhǔn)識別腫瘤細(xì)胞表面的特定靶點(diǎn)（如CD19、CD20、BCMA），并激活強(qiáng)大的殺傷機(jī)制。

與傳統(tǒng)化療“無差別轟炸”不同，CAR-T實(shí)現(xiàn)了癌癥治療的“精準(zhǔn)斬首”。截至2025年7月，全球已有13款CAR-T產(chǎn)品上市，在復(fù)發(fā)難治性白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤中，將原本不足10%的生存率提升至65%以上。

胃癌、胰腺癌：靶點(diǎn)Claudin18.2

近日，實(shí)體瘤CAR-T領(lǐng)域再次傳來捷報(bào)！2025年6月25日，科濟(jì)藥業(yè)宣布，其自體Claudin18.2 CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品舒瑞基奧侖賽注射液（Satri-cel，CT041）的新藥上市申請（NDA）已正式提交至中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE），擬用于治療 Claudin18.2 表達(dá)陽性、至少二線治療失敗的晚期胃/食管胃結(jié)合部腺癌（G/GEJA）患者。如果一切順利的話，舒瑞基奧侖賽即將成為全球首款針對實(shí)體瘤的CAR-T產(chǎn)品，早日惠及廣大胃癌患者。

作為國際上首個(gè)針對Claudin18.2的CAR-T細(xì)胞，Satri-cel從2019年首次亮相就驚艷世界，其顯著的療效展現(xiàn)出對消化系統(tǒng)腫瘤的良好治療前景。

最新臨床試驗(yàn)結(jié)果已在國際知名醫(yī)學(xué)期刊《Lancet》和2025年ASCO學(xué)會上正式公布。

中位總生存期顯著延長，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低

在所有隨機(jī)人群（ITT）中，基于獨(dú)立評審委員會（IRC）評價(jià)，satri-cel組的 mPFS顯示出顯著改善（3.25個(gè)月vs 1.77個(gè)月，患者疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降達(dá)63%，并且 mOS 明顯趨于延長（7.92個(gè)月vs 5.49個(gè)月）優(yōu)于 TPC 組。簡單來說，相比標(biāo)準(zhǔn)療法，satri-cel組患者中位總生存期延長了44%。

在實(shí)際用藥人群（mITT）中，共有136例接受研究藥物治療（satri-cel 88例 +TPC 48例），IRC預(yù)測的中位PFS分別為4.37個(gè)月vs 1.84個(gè)月，患者疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)下降 70%，中位OS分別為8.61個(gè)月vs 5.49個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降40%。

值得注意的是，接受satri-cel治療的TPC組患者（n=20）的中位OS為9.20個(gè)月。在所有接受satri-cel治療的患者（n=108）中，與未接受satri-cel治療的TPC患者（n=28）相比，中位OS分別為9.17個(gè)月vs 3.98個(gè)月，患者疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降約72%。

客觀緩解率22%，疾病控制率63%

經(jīng)獨(dú)立審查委員會（IRC）評估，satri-cel組確診客觀緩解率為 22%（23/104），TPC 組為 4%（2/52）；satri-cel組疾病控制率為 63%（65/104），TPC 組為 25%（13/52）。

研究結(jié)果顯示，在 Claudin18.2 表達(dá)陽性、至少二線治療失敗的胃/食管胃結(jié)合部癌患者中，舒瑞基奧侖賽對比標(biāo)準(zhǔn)治療可顯著改善無進(jìn)展生存期（PFS），并能夠顯著延長總生存期（OS），同時(shí)安全性可控。

除此之外，還有多款靶向CLDN18.2的CAR-T細(xì)胞療法。例如，由傳奇生物研發(fā)的LB-1904，用于治療胃癌或者胰腺癌，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床I期試驗(yàn)。

肝癌：靶點(diǎn)GPC3（磷脂酰肌醇蛋白多糖3）

2025年ASCO會議上公布了原啟生物Ori-CAR-001（Ori-C101）療法治療GPC3陽性肝細(xì)胞癌的最新試驗(yàn)數(shù)據(jù)，截至2024年12月17日，共有10例符合條件的患者接受了3個(gè)劑量水平（DLs）的Ori-C101輸注。

在9例可評估療效的患者中，6例患者（66%）在DL2或更高水平上實(shí)現(xiàn)了疾病控制。值得一提的是，DL3的所有患者均實(shí)現(xiàn)了客觀反應(yīng)，即腫瘤體積明顯縮小。特別是1例患者達(dá)到完全緩解（CR），在9個(gè)月的隨訪評估中表現(xiàn)出令人鼓舞的持久性，無復(fù)發(fā)跡象。

早在2021年ASCO年會上就公布過Ori-C101治療復(fù)發(fā)難治性肝細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，截至2021年3月10日，11例多線治療失?。ɑ?、TACE、靶向治療）患者中，9例患者可評估療效，客觀緩解率44.4%（4/9），疾病控制率77.8%（7/9）。其中1例患者部分緩解持續(xù)超6個(gè)月，腫瘤體積在細(xì)胞輸注后1個(gè)月縮小超80%，疾病控制超8個(gè)月。

結(jié)直腸癌：靶點(diǎn)GCC/GUCY2C/CEA

2022年4月19日，上海斯丹賽生物宣布，其開發(fā)的實(shí)體瘤CAR-T產(chǎn)品GCC19CART被美國食品和藥物管理局（FDA）授予快速通道資格。

在ASGCT會議上，斯丹賽介紹了關(guān)于21例患者的最新臨床數(shù)據(jù)，其中13患者以1級劑量(1x106 cells/kg)入組，8名患者以2級劑量(2x106cells/kg)入組。根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1），1級劑量組客觀緩解率(ORR)為15.4%(2/13)，2級劑量組客觀緩解率為50%(4/8)。

除了靶點(diǎn)GCC外，結(jié)直腸癌另外一個(gè)有效靶點(diǎn)CEA也是近期研究熱門。

約75%的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者因循環(huán)腫瘤細(xì)胞和微小殘留病灶，在術(shù)后兩年內(nèi)復(fù)發(fā)。CAR-T 細(xì)胞療法對血液腫瘤有效，也可能用于治療復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。2025年ASCO大會上公布了CAR-T療法在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后患者中的安全性和有效性。

該研究選取2021年12月至2024年12月期間，共12例接受CAR-T細(xì)胞輸注（1×10^6/kg 組和 3×10^6/kg 組各2例，6×10^6/kg 組8例）的患者。

研究結(jié)果顯示，在6×10^6/kg 劑量組中，4例受試者在輸注后分別維持了5個(gè)月、7個(gè)月、10個(gè)月和15個(gè)月的無復(fù)發(fā)生存，目前仍在隨訪中。通過CAR-T細(xì)胞輸注，6×10^6/kg 劑量組中57.14%的受試者在根治性切除術(shù)后兩年內(nèi)未復(fù)發(fā)。

這是首個(gè)探索抗CEA CAR-T療法延長結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后患者無復(fù)發(fā)生存期的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示該療法無嚴(yán)重不良事件，且高劑量治療可顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

在此之前，第三軍醫(yī)大學(xué)錢程教授團(tuán)隊(duì)曾報(bào)道了CEA CAR-T細(xì)胞在10例晚期結(jié)直腸癌患者中的臨床效果，其中7例患者疾病穩(wěn)定，2例出現(xiàn)明顯腫瘤縮小，所有患者均觀察到血清CEA不同程度下降。

在之前的新聞稿中報(bào)道，臨床前小鼠體內(nèi)研究結(jié)果顯示，C-13-60具有明顯的有效性，有望幫助更多的胃癌、結(jié)直腸癌、食管癌患者成功擺脫病痛的折磨。

間皮瘤、卵巢癌：靶點(diǎn)MSLN

間皮瘤

2021年11月，來自美國的醫(yī)學(xué)研究者們發(fā)布了一項(xiàng)CAR-T聯(lián)合PD-1抑制劑的臨床試驗(yàn)的I期結(jié)果在知名《Cancer Discovery》雜志上，主要闡述了以間皮素為靶點(diǎn)的自體CAR-T細(xì)胞與帕博利珠單抗（pembrolizumab，商品名Keytruda）聯(lián)用治療惡性胸膜間皮瘤（MPM）的臨床療效。

間皮素高表達(dá)于多種腫瘤組織，比如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌以及膽管癌等(圖源 PNAS)

在此項(xiàng)臨試驗(yàn)中，共納入27例患有胸腔腫瘤的患者接受治療，其中轉(zhuǎn)移性肺腺癌1例，轉(zhuǎn)移性乳腺癌1例，其余均為惡性胸膜間皮瘤患者。

27例患者中，有23例惡性胸膜間皮瘤患者在CAR-T治療前進(jìn)行環(huán)磷酰胺預(yù)處理，其中有18例患者接受CAR-T聯(lián)合pembrolizumab治療，5例僅接受CAR-T治療。值得一提的是，所有患者均接受過一輪既往治療，33%的患者接受過≥3輪的既往治療。

需要指出的是，惡性胸膜間皮瘤是一種PD-L1表達(dá)及腫瘤突變負(fù)荷均較低的惡性腫瘤，前期的臨床試驗(yàn)也證明患者不能受益于PD-1/PD-L1免疫抑制劑的單藥治療。

在確保安全性和持續(xù)性良好的細(xì)胞制品的前提下，臨床效果也讓人格外驚艷！

23例接受治療的惡性胸膜間皮瘤患者中，CAR-T治療后的中位生存期為17.7個(gè)月，一年存活率為74%。而在18名接受了CAR-T+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的患者中，中位生存期達(dá)到了23.9個(gè)月，一年存活率為83%。

更驚人的發(fā)現(xiàn)是，靶向間皮素的CAR-T療法有望在惡性胸膜間皮瘤患者中實(shí)現(xiàn)長期的疾病緩解。在治療后第4~6周的影像檢查中（n=16），有12.5%的患者的療效達(dá)到了部分緩解，56.3%的患者為疾病穩(wěn)定。在疾病穩(wěn)定或部分緩解的患者中，有8名患者能夠維持疾病狀態(tài)超過6個(gè)月。

卵巢癌

2018年7月，MaxCyte宣布，公司基于mRNA非病毒技術(shù)開發(fā)的治療實(shí)體瘤的CAR細(xì)胞療法已被FDA批準(zhǔn)開始臨床試驗(yàn)，同時(shí)，這也是MaxCyte全資擁有的第一個(gè)CAR項(xiàng)目MCY-M11，靶點(diǎn)正是間皮素（MSLN），通過腹腔內(nèi)注射治療復(fù)發(fā)/難治性卵巢癌和腹膜間皮瘤患者。

TCR-療法：深入細(xì)胞核的“精準(zhǔn)獵手”

CAR-T 和 TCR-T 都屬于經(jīng)基因工程技術(shù)改造的T細(xì)胞療法，與CAR-T相比，TCR-T療法能夠識別腫瘤內(nèi)外多種抗原靶點(diǎn)，可廣泛用于治療包括實(shí)體瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤細(xì)胞，因此被寄予厚望。

乙肝病毒相關(guān)性肝癌

星漢德生物公司首次公布了其靶向乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的TCR-T療法SCG101的臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)，此次試驗(yàn)主要是治療乙型肝炎病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌患者。

其數(shù)據(jù)顯示，在3例 HLA-A*02:01陽性的晚期乙肝病毒相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者中，三分之二的觀察到病灶縮小的患者的腫瘤生長得到控制。值得一提的是，這些患者曾接受過至少兩種癌癥治療。研究表明，SCG101具有顯著的抗病毒和抗腫瘤活性，疾病控制率可達(dá)66%！

這是首個(gè)靶向HBsAg細(xì)胞治療獲得臨床概念驗(yàn)證，是TCR-T細(xì)胞治療在病毒相關(guān)實(shí)體瘤領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑。

乙肝病毒相關(guān)的成人肝細(xì)胞癌

FDA授予來恩生物醫(yī)藥有限公司（Lion TCR）研發(fā)的LioCyx-M004快速通道指定，這是一種T細(xì)胞受體T細(xì)胞療法，用于治療乙肝病毒相關(guān)的成人肝細(xì)胞癌(HCC)。

在接受治療的患者中沒有出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），也沒有神經(jīng)毒性的跡象。疾病控制率為60%，緩解持續(xù)時(shí)間為27.7個(gè)月?；颊叩闹形籓S為33.1個(gè)月（典型案例如圖所示）。

和索拉非尼的歷史數(shù)據(jù)比較，來恩的LioCyx-M產(chǎn)品的中位生存期的臨床數(shù)據(jù)獲得顯著提升，翻了3倍！

該研究將是首個(gè)使用HBV特異性TCR-T細(xì)胞療法治療乙肝相關(guān)肝癌的研究。

宮頸癌、肛門癌、頭頸部腫瘤

TCR-T療法KITE-439治療HPV陽性實(shí)體瘤的臨床1期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，靶向16型HPV(HPV-16)的E7蛋白的TCR療法能夠在部分HPV-16陽性癌癥患者身上實(shí)現(xiàn)腫瘤部分緩解。

結(jié)果顯示，在7例可評估的患者中，3例部分緩解，2例患者疾病穩(wěn)定。截止數(shù)據(jù)發(fā)布時(shí)，緩解期最長可以達(dá)到9個(gè)月，獲得部分緩解的患者分別為外陰癌、口咽癌和肛門癌患者。

到目前為止，TCR-T 細(xì)胞免疫療法已在部分實(shí)體腫瘤的治療中取得了較好的療效，特別是對肝癌、黑素瘤、滑膜細(xì)胞肉瘤的治療效果很明顯，但是對食管癌和多發(fā)性骨髓瘤等其他實(shí)體瘤的療效尚有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

TIL療法：實(shí)體瘤的“自體護(hù)衛(wèi)隊(duì)”

TILs是一種對實(shí)體腫瘤有著天然歸巢優(yōu)勢的細(xì)胞免疫療法，即從患者的腫瘤中分離出淋巴細(xì)胞，將分離的細(xì)胞在體外激活擴(kuò)增或加以改造，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。通俗點(diǎn)講，這款療法相當(dāng)于直接從戰(zhàn)場上拉回有戰(zhàn)斗經(jīng)驗(yàn)的老兵，經(jīng)過一輪“政治審查”和業(yè)務(wù)能力“大比拼”，把內(nèi)奸、叛徒盡量剔除出去，留下戰(zhàn)斗力最強(qiáng)的，提供補(bǔ)給，再重新送回戰(zhàn)場繼續(xù)戰(zhàn)斗。

與其他免疫療法（例如，CAR-T、PD-1/PD-L1抗體）相比，TIL具有多靶點(diǎn)、腫瘤趨向和浸潤能力強(qiáng)、副作用小等優(yōu)勢；是實(shí)體瘤治療的理想選擇，前景廣闊。

2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics公司宣布Lifileucel（LN-144）獲得美國食品和藥物管理局(FDA) 加速批準(zhǔn)上市（PDUFA日期為2月24日），用于治療PD-1抗體治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤，商品名為Amtagvi。根據(jù)新聞稿可知，這也是全球首款獲批上市的TIL療法，更是首款獲批的治療實(shí)體瘤的T細(xì)胞療法，具有里程碑的意義！

除了黑色素瘤外，TILs療法在非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、膽管癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、頭頸部、肉瘤、膽囊癌等惡性腫瘤中均顯示出巨大潛力。已經(jīng)發(fā)展的各項(xiàng)研究表明，TILs治療將有待不斷改進(jìn)和發(fā)展，最終將成為人類抗癌的新武器。

CAR-NK療法：攻克實(shí)體瘤的“希望之光”

CAR-T細(xì)胞療法取得的成功激發(fā)了人們對用CAR基因修飾NK細(xì)胞來增強(qiáng)其殺腫瘤能力的熱情。

CAR-NK就是利用基因工程給NK細(xì)胞加入一個(gè)能識別腫瘤細(xì)胞，并且同時(shí)激活NK細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的嵌合抗體。2020年，CAR-NK免疫細(xì)胞治療曾被權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然-醫(yī)學(xué)》納入度生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的十代矚目進(jìn)展之一。

越來越多的體外和體內(nèi)研究驗(yàn)證了CAR-NK細(xì)胞對實(shí)體瘤的活性，其中大多數(shù)臨床前數(shù)據(jù)可用于胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。這些結(jié)果促成了首個(gè)用于實(shí)體瘤治療的 CAR-NK 細(xì)胞臨床試驗(yàn)的啟動。

本文為無癌家園原創(chuàng)