2025ASCO丨肺癌，靶向免疫治療最新進(jìn)展匯總

本文概要

非小細(xì)胞肺癌

EGFR突變

1.NeoADAURA研究：術(shù)前新輔助，III期，奧希替尼，R0切除高達(dá)95%，N2降期達(dá)53%

EGFR-TKI耐藥

2.SACHI研究：MET擴(kuò)增，III期，奧希替尼+賽沃替尼 vs 含鉑化療，PFS為8.2 vs 4.5個(gè)月

3.HERTHENA-Lung02研究：III期，HER3-DXd vs 含鉑化療，已撤回上市申請(qǐng)

4.OptiTROP-Lung03研究：III期，蘆康沙妥珠單抗 vs 多西他賽，OS獲益

HER2突變

5.REZILIENT1研究：后線，2b期，Zongertinib(CLN-081)，ORR為35.2%，PFS為9.5個(gè)月

ALK融合

6.ALNEO研究：術(shù)前新輔助，II期，阿來(lái)替尼，MPR為46%，pCR為12%

KRAS G12C

7.KRYSTAL-7研究：一線，Adagrasib+K藥，PDL1高表達(dá)獲益明顯

免疫治療

8.SWOG/NRG S1914研究：早期不可手術(shù)，III期，T藥(新輔助/輔助)+SBRT vs 標(biāo)準(zhǔn)治療，OS無(wú)差異

9.CheckMate816研究：術(shù)前新輔助，III期，O藥+化療 vs 化療，OS勝出

10.CAMPASS研究：一線，III期，貝莫蘇拜單抗+安羅替尼 vs K藥，PFS為11 vs 7.1個(gè)月

11.TROPION-Lung02研究：一線，Ib期，Dato-DXd+K藥±含鉑化療，療效值得進(jìn)一步探索

小細(xì)胞肺癌

12.DeLLphi-304研究：二線，III期，Tarlatamab vs 標(biāo)準(zhǔn)治療，OS為13.6 vs 8.3個(gè)月

13.一項(xiàng)研究：后線，II期，ZG006，ORR高達(dá)62.5%

14.一項(xiàng)研究：后線，I期，BL-B01D1，ORR為44.8%，OS為12.0個(gè)月

非小細(xì)胞肺癌-靶向治療

EGFR突變

NeoADAURA研究

NeoADAURA研究：是一項(xiàng)全球Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照三臂臨床研究，旨在評(píng)估新輔助奧希替尼±化療對(duì)比單純化療在可切除EGFRm NSCLC中的療效與安全性。該研究篩選了年齡≥18歲、患有可切除Ⅱ-ⅢB期EGFRm NSCLC的患者。依據(jù)分期（Ⅱ期與Ⅲ期）、種族（非亞裔、中國(guó)亞裔及其他亞裔）進(jìn)行分層后，患者按1:1:1隨機(jī)分組接受不同的新輔助治療。一組接受奧希替尼80mg每日一次，持續(xù)用藥時(shí)間大于9周，聯(lián)合化療（卡鉑 + 培美曲塞，3個(gè)周期） ；另一組接受最少9周的奧希替尼單藥治療；最后一組為安慰劑聯(lián)合化療（卡鉑 + 培美曲塞，3個(gè)周期）。術(shù)后，所有患者均接受輔助奧希替尼治療。主要研究終點(diǎn)為盲態(tài)獨(dú)立中心審查評(píng)估的主要病理緩解（MPR），次要終點(diǎn)涵蓋病理完全緩解（pCR）、無(wú)事件生存期（EFS）等指標(biāo) 。

研究設(shè)計(jì)

基線特征

研究結(jié)果：數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截止至2024年10月15日。研究結(jié)果研究共納入358例隨機(jī)分組患者。各組均有較高的手術(shù)切除率。

奧希替尼聯(lián)合化療組和奧希替尼單藥組相較于安慰劑聯(lián)合化療組，MPR率顯著更高（26% vs 25% vs 2%），而PCR率則是4% vs 9% vs 0%。EFS（15%成熟度）數(shù)據(jù)提示奧希替尼聯(lián)合化療組和奧希替尼單藥組均顯示出較安慰劑聯(lián)合化療組有一定的生存優(yōu)勢(shì)。各個(gè)組術(shù)后均有超過(guò)80%的患者術(shù)后接受了奧希替尼輔助治療。

MPR

病理緩解程度

安全性方面，在新輔助治療期間奧希替尼+化療/奧希單藥/安慰劑+化療組患者發(fā)生≥3級(jí)全因不良事件和導(dǎo)致停藥的不良事件的比例分別為36%/13%/33%和9%/3%/5%。沒(méi)有病人在手術(shù)后30天內(nèi)死亡。

N降期

安全性

SACHI研究

SACHI研究：是一項(xiàng)在中國(guó)68個(gè)中心進(jìn)行的多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究，旨在評(píng)估賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼對(duì)比培美曲塞聯(lián)合鉑類用于一線EGFR-TKI治療失敗后伴MET擴(kuò)增（一/二代EGFR-TKI經(jīng)治：FISH檢測(cè)MET GCN≥5或MET/CEP7≥2.0；三代EGFR-TKI經(jīng)治：MET GCN≥10）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC的有效性和安全性，且要求患者在一/二代EGFR-TKI治療進(jìn)展后T790M陰性。研究共納入211例符合入組條件的患者，1:1 隨機(jī)分配至雙靶聯(lián)合組（n=106）或化療組（n=105）進(jìn)行治療，直至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或毒性不可耐受。研究基于腦轉(zhuǎn)移、既往三代EGFR-TKI使用情況及EGFR突變類型進(jìn)行分層。化療組在經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）確認(rèn)疾病進(jìn)展后允許交叉至雙靶聯(lián)合組。研究的主要終點(diǎn)為經(jīng)研究者評(píng)估的PFS，采用序貫檢驗(yàn)策略，首先在既往一/二代EGFR-TKI經(jīng)治人群中通過(guò)分層Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行分析，再在意向治療（ITT）人群中進(jìn)行分析。

陸舜教授匯報(bào)研究結(jié)果

研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果：無(wú)論是在既往一/二代EGFR-TKI經(jīng)治人群中還是在ITT人群中，雙靶聯(lián)合組較化療組經(jīng)研究者評(píng)估的中位PFS均得到顯著延長(zhǎng)。在既往一/二代EGFR-TKI經(jīng)治人群中，雙靶聯(lián)合組、化療組的中位PFS分別為9.8個(gè)月vs 5.4個(gè)月；在ITT人群中，分別為8.2個(gè)月 vs 4.5個(gè)月。兩分析集經(jīng)IRC評(píng)估的PFS獲益與研究者評(píng)估一致。在既往三代EGFR-TKI經(jīng)治人群中，雙靶聯(lián)合組的中位PFS同樣得到顯著延長(zhǎng)（6.9個(gè)月 vs 3.0個(gè)月，HR=0.32，p<0.0001）。

經(jīng)研究者評(píng)估的PFS

既往三代EGFR-TKI經(jīng)治人群PFS

此外，亞組分析提示，雙靶聯(lián)合治療在包含腦轉(zhuǎn)移亞組在內(nèi)的多個(gè)亞組中均顯示出與總?cè)巳阂恢碌腜FS獲益。OS數(shù)據(jù)尚未成熟（成熟度40%），中位OS為雙靶聯(lián)合組22.9個(gè)月 vs 化療組17.7個(gè)月，（HR=0.84，95% CI：0.55-1.29），需要說(shuō)明的是化療組有55例（52%）患者在后續(xù)接受了MET抑制劑治療（45例接受研究方案交叉治療，10例接受其他MET抑制劑治療）。

在療效應(yīng)答方面，雙靶聯(lián)合組、化療組分別為58% vs 34%；DCR分別為89% vs 67%；中位DoR分別為8.4個(gè)月 vs 3.2個(gè)月。

ITT人群腫瘤緩解狀況

安全性數(shù)據(jù)

在安全性方面，雙靶聯(lián)合組和化療組≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率相當(dāng)（45% vs 48%），且雙靶聯(lián)合組的血液學(xué)不良事件發(fā)生率更低。提示賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼治療整體安全性良好。

HERTHENA-Lung02研究

Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是一款靶向 HER3 的 ADC，由第一三共和默沙東共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化（日本除外）。HERTHENA-Lung02是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅲ期研究，評(píng)估HER3-DXd與標(biāo)準(zhǔn)鉑類化療對(duì)比，在接受三代EGFR TKI治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌中的療效和安全性。主要終點(diǎn)為 BICR 評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。關(guān)鍵次要終點(diǎn)為總生存期（OS）。

研究結(jié)果：586人被隨機(jī)分配到HER3-DXd或鉑類化療（中位年齡，64歲；61%女性；60%亞洲人）。HER3-DXd顯著改善了PFS（HR=0.77；95%CI，0.63-0.94；P=.011）。HER3-DXd與鉑類化療的mPFS為5.8 vs 5.4個(gè)月。HER3-DXd與鉑類化療的PFS率在6個(gè)月時(shí)為50% vs 38%；9個(gè)月時(shí)為29% vs 19%；12個(gè)月時(shí)為18%vs 15%。HER3-DXd與含鉑化療的ORR為35.2% vs 25.3%。HER3-DXd與含鉑化療的DOR為5.7 vs 5.4個(gè)月。在基線時(shí)腦轉(zhuǎn)移患者中，HER3-DXd（n=105）的顱內(nèi)PFS中位數(shù)為5.4個(gè)月，含鉑化療（n=95）為4.2個(gè)月（HR，0.75；95%CI，0.53-1.06）。在本次方案規(guī)定的期中數(shù)據(jù)截止時(shí)，總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚不成熟。

PFS

OS

不過(guò)，就在5月29日，第一三共和默沙東聯(lián)合發(fā)布新聞稿稱，HER3-DXd在 HERTHENA-Lung02 III 期臨床試驗(yàn)中的 OS 結(jié)果未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，雙方也因此撤回了 HER3-DXd 向 FDA 遞交的針對(duì) NSCLC 的上市申請(qǐng)。

OptiTROP-Lung03研究

OptiTROP-Lung03研究：是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、多中心研究，旨在探索蘆康沙妥珠單抗對(duì)比多西他賽在EGFR-TKIs和含鉑化療治療后進(jìn)展的EGFR敏感突變NSCLC患者中的療效與安全性。入組患者以2:1比例隨機(jī)分至蘆康沙妥珠單抗組和多西他賽組，其中多西他賽組患者經(jīng)盲態(tài)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（BIRC）確認(rèn)疾病進(jìn)展（PD）后可交叉接受蘆康沙妥珠單抗治療。研究終點(diǎn)采用多重檢驗(yàn)序列，依次檢驗(yàn)ORR、PFS以及總生存期（OS），并通過(guò)秩保持結(jié)構(gòu)失效時(shí)間(RPSFT)模型校正交叉治療對(duì)OS的影響。

研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果：截止2024年12月31日，中位隨訪時(shí)間已達(dá)12.2個(gè)月。與多西他賽組相比，蘆康沙妥珠單抗組確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）（BIRC評(píng)估：45.1% vs 15.6%，單側(cè)p=0.0004）、中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）（BIRC評(píng)估：6.9個(gè)月 vs 2.8個(gè)月，HR=0.30，單側(cè)p＜0.0001；研究者評(píng)估：7.9個(gè)月 vs 2.8個(gè)月，HR=0.23）。

BIRC評(píng)估的PFS

中位總生存期（OS）（兩組中位OS均未達(dá)到，HR=0.49，單側(cè)p=0.007）均顯著高于多西他賽組，且多西他賽組36.4%的患者交叉至蘆康沙妥珠單抗組，經(jīng)RPSFT模型調(diào)整后，多西他賽組中位OS為9.3個(gè)月，蘆康沙妥珠單抗組未達(dá)到（OS HR=0.36），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低64%。

OS曲線

經(jīng)PRSFT模型校正的OS曲線

在安全性方面，蘆康沙妥珠單抗未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)，與既往報(bào)道一致，兩組最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）均為血液學(xué)毒性，但蘆康沙妥珠單抗組≥3級(jí)TRAE和嚴(yán)重TRAE發(fā)生率低于多西他賽組，且未發(fā)生間質(zhì)性肺炎（ILD）。

HER2突變

REZILIENT1研究

埃萬(wàn)妥單抗（amivantamab）已獲批用于EGFR外顯子20插入（ex20ins）突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。Zipalertinib（zipa，CLN-081，TAS6417）是一種新型EGFR-TKI，在以往的一項(xiàng)1/2a期研究中，Zipalertinib在含鉑化療后出現(xiàn)進(jìn)展的ex20ins突變NSCLC患者中，顯示出良好的臨床活性和可控的安全性。本文報(bào)告了關(guān)鍵性2b期REZILIENT1研究的主要數(shù)據(jù)，此研究評(píng)估了Zipalertinib在既往接受含鉑化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR ex20ins突變NSCLC患者中的療效。

患者被納入兩個(gè)平行隊(duì)列：既往接受過(guò)含鉑化療、既往接受過(guò)含鉑化療和埃萬(wàn)妥單抗治療，并接受Zipalertinib，100mg，每日兩次治療。通過(guò)盲法獨(dú)立中心審查（BICR）按照RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腫瘤緩解情況。穩(wěn)定、無(wú)癥狀或已接受治療的腦轉(zhuǎn)移（mets）患者均可入組。

腫瘤治療反應(yīng)

研究結(jié)果：截至2024年12月10日，共入組176例患者，其中51例既往接受過(guò)埃萬(wàn)妥單抗，125例接受過(guò)含鉑化療，中位隨訪期為9.3個(gè)月：中位年齡：65歲，既往治療中位線數(shù)為2，既往PD1-1/PD1-L1占比56.8%，腦轉(zhuǎn)移病史患者占比38.6%。在所有接受治療的患者中，Zipalertinib組的確認(rèn)ORR（cORR）為35.2%，中位DoR為8.8個(gè)月，中位PFS為9.5個(gè)月。接受含鉑化療但未接受過(guò)埃萬(wàn)妥單抗患者的cORR為40.0%。在51例既往接受過(guò)埃萬(wàn)妥單抗的患者中，30例未接受其他針對(duì)EGFR ex20ins靶向治療，21例接受過(guò)其他ex20ins藥物（例如mobocertinib、舒沃替尼、BLU-451或poziotinib），兩類患者的cORR分別為30.0%和14.3%。在所有腦轉(zhuǎn)移患者中，cORR為30.9%。最常見(jiàn)的治療期間不良事件（TEAE，所有級(jí)別）包括甲溝炎、皮疹、貧血、腹瀉、皮膚干燥、惡心和口腔炎，大多數(shù)TEAE為1級(jí)或2級(jí)CTCAE。

ALK融合

ALNEO研究

ALNEO研究：是一項(xiàng)單臂、多中心、前瞻性II期臨床研究，評(píng)估阿來(lái)替尼在潛在可切除局部晚期III期ALK陽(yáng)性NSCLC患者中的療效和安全性。研究納入初治且潛在可切除III期非小細(xì)胞肺癌患者，PS評(píng)分0-1分，阿來(lái)替尼新輔助治療8周后進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)后給予96周阿來(lái)替尼治療，主要研究終點(diǎn)為獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的MPR，次要研究終點(diǎn)為p-CR、ORR、EFS、DFS、OS及安全性。研究基于Simon’s兩階段設(shè)計(jì)，第一階段共入組18例患者，第二階段需入組33例患者。

研究結(jié)果：2021年5月至2024年7月期間，20家意大利中心的共計(jì)33例患者納入分析。中位年齡62周歲，70%的患者為女性，52%為不吸煙患者。IIIa期和IIIb期患者占比分別為64%和36%。最常見(jiàn)的分期為T3N2 (n=8, 24%)，其次是T1aN2 (n=4, 12%)、T2aN2 (n=4, 12%)、T4N0 (n=4, 12%)和T4N2 (n=4, 12%)。所有患者均完成新輔助治療，85%（28例）的患者接受手術(shù)，其中86%（24例）為R0切除。完成手術(shù)的患者，79%（26例）的患者接受術(shù)后輔助治療，術(shù)后輔助治療的中位開(kāi)啟時(shí)間為5.1周，19%的患者完成術(shù)后輔助治療。全組患者M(jìn)PR為46%（15例），p-CR為12%（4例），ORR為67%（22例）。經(jīng)過(guò)中位15.2個(gè)月的隨訪，94%（31例）的患者仍然存活，中位EFS和OS尚未達(dá)到，18%（6例）的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。在新輔助和輔助治療階段，3度以上不良反應(yīng)發(fā)生率為9%和8%。

小結(jié)：ALNEO研究達(dá)到了其主要研究終點(diǎn)，提示阿來(lái)替尼新輔助治療可切除的III期ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者可行。

KRAS G12C

KRYSTAL-7研究

在KRYSTAL-7研究的II期試驗(yàn)部分中，KRASG12C抑制劑Adagrasib（MRTX849）聯(lián)合帕博利珠單抗（K藥）作為一線治療方案，在PD-L1≥50%的晚期/轉(zhuǎn)移性KRASG12C突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中展現(xiàn)出臨床活性和可控的安全性。本文報(bào)告所有PD-L1腫瘤表達(dá)水平患者的療效和安全性數(shù)據(jù)，包括首次披露的生存數(shù)據(jù)。

研究納入晚期/轉(zhuǎn)移性KRASG12C突變NSCLC且已知PD-L1腫瘤比例評(píng)分的患者，接受一線Adagrasib（400 mg口服，每日兩次）聯(lián)合K藥（200 mg靜脈注射，每三周一次）治療。主要終點(diǎn)為研究者根據(jù)RECIST v1.1評(píng)估的客觀緩解率（ORR）。次要終點(diǎn)包括研究者評(píng)估的緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）以及安全性。

研究結(jié)果：截至2024年8月23日，149例患者接受Adagrasib聯(lián)合K藥治療（中位OS隨訪時(shí)間22.8個(gè)月）：中位年齡67歲，48%為女性，62% ECOG PS評(píng)分為1。ORR為44.3%；中位DOR為26.3個(gè)月（95% CI 14.9–不可評(píng)估[NE]）；中位PFS為11.0個(gè)月，18個(gè)月PFS率為37.6%；中位OS為18.3個(gè)月，18個(gè)月OS率為51.8%。

PFS和OS

抗腫瘤反應(yīng)

不同PD-L1狀態(tài)下的療效結(jié)果如表所示。

PFS【不同PDL1狀態(tài)】

OS【不同PDL1狀態(tài)】

94.6%的患者報(bào)告了任何級(jí)別的治療相關(guān)不良事件（TRAE）（3/4級(jí)占68.4%）；報(bào)告了3例5級(jí)TRAE（肺炎[2例]；間質(zhì)性肺炎[1例]）。最常見(jiàn)的肝臟TRAE（任何級(jí)別）包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（39.6%；3/4級(jí)占11.4%）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（35.6%；3/4級(jí)占14.1%）和堿性磷酸酶升高（19.5%；3/4級(jí)占6.7%）。因肝臟TRAE導(dǎo)致的停藥率分別為Adagrasib 2.0%、K藥 6.7%，以及Adagrasib和K藥聯(lián)合停藥0.7%。

非小細(xì)胞肺癌-免疫治療

SWOG/NRG S1914

立體定向放射治療（SBRT）是早期不可切除非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的標(biāo)準(zhǔn)治療（SoC）。盡管SBRT的局部控制率超過(guò) 90%，但區(qū)域和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移疾病控制效果仍不理想。既往Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)提示，聯(lián)合免疫治療可能帶來(lái)獲益。SWOG/NRGS1914是一項(xiàng)隨機(jī) Ⅲ 期試驗(yàn)，旨在評(píng)估新輔助及輔助阿替利珠單抗同步聯(lián)合SBRT對(duì)比 SoC 用于早期 NSCLC 的療效與安全性。

研究入組標(biāo)準(zhǔn)：T1-3N0M0 期、腫瘤直徑 ≤ 7 cm 的 NSCLC 患者，不可手術(shù)或拒絕手術(shù)，且具備至少1項(xiàng)復(fù)發(fā)高危因素（腫瘤直徑 ≥ 2 cm；≥ 6.2；中/低/未分化病理類型）。患者按 1:1 隨機(jī)分配至標(biāo)準(zhǔn)治療組和聯(lián)合治療組，分層因素包括腫瘤位置（中央型 vs 周圍型）、腫瘤大?。?lt; 4 cm vs ≥ 4 cm）及 ECOG 體能狀態(tài)（PS 0-1 vs 2）；兩個(gè)治療組的治療干預(yù)分別為：標(biāo)準(zhǔn)治療組：SBRT（3-8 次分割，生物有效劑量 ≥ 100 Gy）；聯(lián)合治療組：新輔助及輔助阿替珠單抗治療（1200 mg靜脈注射，每3周1次，共8個(gè)周期），同步SBRT于第3周期開(kāi)始。

研究的主要終點(diǎn)為總生存期（OS），次要終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、復(fù)發(fā)模式、毒性和生活質(zhì)量（QoL）。OS 和 PFS 采用單側(cè)分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)（α = 2.5%），置信區(qū)間（CI）為 95%。研究計(jì)劃入組 432 例符合條件的患者。

研究結(jié)果：2020年8月13日至2024年9月6日，共417例患者接受隨機(jī)分組，403例符合入組標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)治療組 201 例，聯(lián)合治療組202例）。根據(jù)預(yù)設(shè)的OS和PFS無(wú)效性分析條件，研究在首次中期分析時(shí)提前終止入組。幸存患者的中位隨訪時(shí)間12 個(gè)月。中位年齡為73歲，89% 的患者為PS 0-1分。中位腫瘤直徑為2.3cm。標(biāo)準(zhǔn)治療組6例和聯(lián)合治療組8例患者未接受方案規(guī)定治療。

主要終點(diǎn)OS方面，研究共發(fā)生49例死亡事件，兩組OS無(wú)顯著差異（HR=1.15，95%CI 0.65-2.01，p=0.63）；2年OS率方面，標(biāo)準(zhǔn)治療組和聯(lián)合治療組分別為 82% vs 80%。PFS結(jié)果方面，研究共發(fā)生88例PFS事件，聯(lián)合治療組PFS未顯著改善（HR =1.35，95%CI 0.89-2.06，p=0.16）；2年P(guān)FS率方面，標(biāo)準(zhǔn)治療組和聯(lián)合治療組分別為71% vs 60%。

安全性方面結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組≥3級(jí)不良事件發(fā)生率更高（12% vs 2%），包括 1例5級(jí)呼吸衰竭。

CheckMate816研究

CheckMate816研究：是一項(xiàng)國(guó)際多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的 3期臨床試驗(yàn)，納入 358例美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì) AJCC第七版的ⅠB-ⅢA期可手術(shù)切除 NSCLC患者，隨機(jī)分配至納武利尤單抗聯(lián)合含鉑化療組（179例）或單純化療組（179例），并在 3周期（每個(gè)周期3周）新輔助治療后接受手術(shù)。研究以病理完全緩解（pCR）和無(wú)事件生存期（EFS）為雙主要終點(diǎn)，總生存期（OS）為關(guān)鍵次要終點(diǎn)。其創(chuàng)新性在于僅通過(guò)術(shù)前 9 周短期免疫聯(lián)合化療實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存改善，pCR 病例可能無(wú)需術(shù)后輔助免疫維持，簡(jiǎn)化了治療流程。本次會(huì)議公布了總生存期最終分析結(jié)果，并同步并同步在線發(fā)表于《NEJM》。

研究結(jié)果：中位隨訪 68.4 個(gè)月顯示，聯(lián)合治療組5年OS率達(dá) 65.4%，顯著高于化療組的55.0%（HR，0.72；P=0.048），亞組分析顯示獲益廣泛。EFS 獲益同步顯著（5 年EFS 率， 49.2% vs. 34.4%；HR，0.68），且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)降低45%（20.7% vs. 11.4%），尤其中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移率顯著下降。

所有患者的的OS

生物標(biāo)志物分析揭示，聯(lián)合治療組pCR患者5年OS率高達(dá)95.3%，未達(dá)pCR者僅55.7%（HR，0.11），與NADIM試驗(yàn)結(jié)果一致；治療后ctDNA清除患者5年OS率達(dá)75.0%，顯著優(yōu)于未清除者（52.6%）。這證實(shí)pCR與ctDNA可作為預(yù)測(cè)長(zhǎng)期生存的核心指標(biāo)。

CAMPASS研究

CAMPASS研究：是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究，旨在評(píng)估貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼與帕博利珠單抗聯(lián)合安慰劑作為PD-L1陽(yáng)性晚期NSCLC（aNSCLC）一線治療的療效與安全性。研究納入PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的局部晚期或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性 NSCLC 受試者，以2∶1比例隨機(jī)分組，分別接受“貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼”或帕博利珠單抗聯(lián)合安慰劑治療。研究的主要終點(diǎn)為獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）；次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）及安全性指標(biāo)等。

研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果：聯(lián)合治療組和 K 藥治療組的中位隨訪時(shí)間分別為 11.4 月和 10.6 月。在全人群中，貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼治療的中位 PFS 達(dá)到 11 個(gè)月，較 K 藥治療提升 3.9 個(gè)月，疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 30%（HR=0.70）。

PFS

安全性

亞組分析顯示，幾乎所有亞組均可從聯(lián)合治療方案中獲益。特別是對(duì)于 TPS≥50% 人群，聯(lián)合組較K藥治療，中位PFS提升 6.1 個(gè)月，疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 40%（HR=0.60）。此外，聯(lián)合治療經(jīng)確認(rèn)的腫瘤客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為 57.3% 和 85.9%，均較K藥治療的 39.5% 和 79.1% 有顯著提升。

安全性方面，聯(lián)合組、K藥組分別有98.3%和88.1%的患者發(fā)生了至少一項(xiàng)治療相關(guān)不良事件，≥3級(jí)TRAE發(fā)生率分別為58.5%和29.0%。

TROPION-Lung02研究

TROPION-Lung02評(píng)估了靶向TROP2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Dato-DXd聯(lián)合帕博利珠單抗（pembro），含或不含鉑類化療（Pt-CT）在晚期NSCLC中的療效。本文報(bào)告一線治療中接受聯(lián)合治療患者的主要分析結(jié)果。

研究方法研究分為6個(gè)隊(duì)列，患者接受Dato-DXd（4或6 mg/kg）聯(lián)合帕博利珠單抗（200 mg）單藥（雙聯(lián)方案）或聯(lián)合帕博利珠單抗+鉑類化療（三聯(lián)方案；順鉑75 mg/m2或卡鉑AUC 5），每3周一次。PD-L1表達(dá)（腫瘤比例評(píng)分）通過(guò)免疫組化（22C3檢測(cè)）進(jìn)行本地評(píng)估。主要研究目標(biāo)是安全性和耐受性，次要目標(biāo)為療效。

研究結(jié)果：截至2024年4月29日，96例患者接受一線治療，其中雙聯(lián)方案42例，三聯(lián)方案54例；分別有29%和15%的患者仍在接受治療。中位年齡分別為65歲（雙聯(lián)）和64歲（三聯(lián)）。中位治療持續(xù)時(shí)間分別為9.7個(gè)月和5.8個(gè)月。

二聯(lián)

三聯(lián)

安全性方面，最常見(jiàn)的不良事件（AE）為口腔炎（雙聯(lián)57%，三聯(lián)33%）和惡心（雙聯(lián)42%，三聯(lián)48%），主要為1-2級(jí)。治療相關(guān)嚴(yán)重AE發(fā)生率分別為12%（雙聯(lián)）和22%（三聯(lián)），未發(fā)現(xiàn)與研究藥物相關(guān)的死亡事件。

小細(xì)胞肺癌

DeLLphi-304研究

DeLLphi-304研究：是一項(xiàng)全球多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的III期隨機(jī)對(duì)照研究，旨在比較Tarlatamab單藥與標(biāo)準(zhǔn)化療（SOC）在既往接受一線含鉑治療后進(jìn)展的廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者中的療效與安全性。納入患者按照1:1的比例隨機(jī)分組，分別接受Tarlatamab單藥或當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)化療方案。對(duì)照組化療方案包括拓?fù)涮婵担ǔ毡就獾膰?guó)家和地區(qū)）、蘆比替定（美國(guó)、加拿大、澳大利亞、新加坡、韓國(guó)）和氨柔比星（日本），以最大程度模擬不同國(guó)家/地區(qū)的真實(shí)臨床實(shí)踐。為了控制潛在干擾因素，研究還設(shè)置了多因素分層隨機(jī)，平衡如下四類臨床特征：既往是否接受過(guò)PD-1或PD-L1抑制劑、一線化療后的治療間隔、是否存在腦轉(zhuǎn)移，以及化療對(duì)照組中所使用的藥物類型。研究的主要終點(diǎn)是OS，關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括PFS、ORR、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）以及患者報(bào)告結(jié)局（PRO）等。

研究設(shè)計(jì)

基線特征

研究結(jié)果：在tarlatamab組中位隨訪11.2個(gè)月、化療組中位隨訪11.7個(gè)月時(shí)，tarlatamab組患者的OS較化療組顯著延長(zhǎng)（13.6個(gè)月 vs 8.3個(gè)月，HR=0.60，P<0.001），PFS也顯著延長(zhǎng)（4.2個(gè)月 vs 3.2個(gè)月，HR=0.72，P<0.001）。

OS

PFS

另外，Tarlatamab組的ORR為35%，而化療組為20%。Tarlatamab組和化療組的中位緩解時(shí)間分別為6.9個(gè)月和5.5個(gè)月。截至數(shù)據(jù)截止時(shí)，Tarlatamab組中有47%的患者仍在持續(xù)緩解，化療組為15%。

腫瘤緩解情況

患者報(bào)告結(jié)局

在PROs方面，從基線到第18周，Tarlatamab組的呼吸困難評(píng)分平均改善為1.94，化療組為-7.20；Tarlatamab組中有16.1%的患者報(bào)告咳嗽評(píng)分改善，化療組為9.0%；Tarlatamab組和化療組分別有8.7%和3.5%的患者報(bào)告胸痛改善，胸痛改善的差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

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安全性方面：Tarlatamab組中有99%的患者出現(xiàn)任何級(jí)別的治療相關(guān)不良事件（TEAEs），而化療組為100%。任何級(jí)別的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）的發(fā)生率分別為93%和91%。Tarlatamab組中有27%的患者報(bào)告了3級(jí)TRAEs，而化療組為62%。兩組中嚴(yán)重TRAEs的發(fā)生率分別為28%和31%。TRAEs導(dǎo)致Tarlatamab組19%的患者中斷和/或減少劑量，而化療組為55%。TRAEs導(dǎo)致Tarlatamab組3%的患者停止治療，化療組為6%。Tarlatamab組中有1例患者（0.4%）出現(xiàn)5級(jí)TRAE，而化療組為4例（2%）。

在Tarlatamab組中，60%的患者在Tarlatamab治療的前兩個(gè)周期中，出現(xiàn)治療相關(guān)的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），這些患者在48小時(shí)內(nèi)接受了監(jiān)測(cè)（n=209），其中1級(jí)CRS為45%，2級(jí)為13%，3級(jí)為1%。19%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的CRS，CRS導(dǎo)致0.5%的患者停止治療。從最后一次Tarlatamab給藥到干預(yù)的中位時(shí)間為27小時(shí)。

在Tarlatamab治療的前兩個(gè)周期中，至少接受6至8小時(shí)CRS監(jiān)測(cè)的患者（n=43）中，CRS發(fā)生率為37%，其中1級(jí)CRS為28%，2級(jí)為9%。該組中7%的CRS為嚴(yán)重病例，但未導(dǎo)致任何患者停止治療。從最后一次Tarlatamab給藥到干預(yù)的中位時(shí)間為17小時(shí)。

盡管CRS、味覺(jué)障礙、發(fā)熱和食欲減退等TEAEs在Tarlatamab組中更為常見(jiàn)，但化療組中貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和血小板計(jì)數(shù)降低的發(fā)生率更高，3級(jí)或以上TEAEs的發(fā)生率更高，包括貧血、中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、血小板計(jì)數(shù)降低、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、疲勞、肺炎和低鈉血癥。

ZG006

本研究是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的II期劑量?jī)?yōu)化研究，評(píng)估ZG006單藥治療至少接受過(guò)2線標(biāo)準(zhǔn)全身治療失敗的SCLC患者。基于I期研究結(jié)果，評(píng)估10mg和30 mg Q2W劑量水平（均采用1 mg起始劑量），按1:1比例隨機(jī)分配60例患者。主要終點(diǎn)為根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的客觀緩解率（ORR）。DLL3表達(dá)不作為入組要求，但通過(guò)免疫組化（IHC）進(jìn)行回顧性分析。本次會(huì)議報(bào)告ZG006治療晚期SCLC患者的II期劑量擴(kuò)展研究結(jié)果。

備注：ZG006是一種靶向Delta樣配體3（DLL3）和CD3的三特異性T細(xì)胞銜接劑（Tri-TE），通過(guò)同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的兩個(gè)不同DLL3表位和T細(xì)胞上的CD3，介導(dǎo)T細(xì)胞特異性殺傷表達(dá)DLL3的腫瘤細(xì)胞（如小細(xì)胞肺癌[SCLC]）。

研究結(jié)果：截至2025年2月14日數(shù)據(jù)分析集，共48例三線及以上小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者按1:1隨機(jī)接受ZG006 10 mg Q2W或30 mg Q2W治療并完成至少一次療效評(píng)估，首次給藥均為1 mg滴定劑量。兩組患者的基線特征總體均衡。有效性方面，基于IRC評(píng)估，10 mg和30 mg組的客觀緩解率（ORR）分別為62.5%和58.3%，疾病控制率（DCR）分別為70.8%和66.7%；中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）和中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDoR）尚未成熟。此外，在DLL3低表達(dá)患者或基線腦轉(zhuǎn)移患者中都展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。

安全性方面，兩組的整體耐受性和安全性均良好，未發(fā)生任何因治療期不良事件（TEAE）導(dǎo)致的永久停藥。常見(jiàn)治療相關(guān)不良事件（TRAE）為發(fā)熱、細(xì)胞因子綜合征（CRS）及實(shí)驗(yàn)室檢查異常，絕大多數(shù)TRAE為1-2級(jí)。10 mg和30 mg組分別有5例和9例患者發(fā)生≥3級(jí)TRAE。此外，絕大多數(shù)CRS為1-2級(jí)，主要發(fā)生于前兩個(gè)治療周期，對(duì)癥治療后大多可迅速恢復(fù)。

BL-B01D1

iza-bren（BL-B01D1）是一款首創(chuàng)（first-in-class）的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），其包含一個(gè)靶向表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體3（HER3）的雙特異性抗體，通過(guò)穩(wěn)定的基于四肽的可裂解連接子與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑（Ed-04）連接。與靶向泛腫瘤抗原的現(xiàn)有ADC不同，iza-bren獨(dú)特地靶向與SCLC侵襲性生物學(xué)相關(guān)的EGFR和HER3通路。該藥物在晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中已顯示出良好的臨床活性和可控的安全性特征。本次會(huì)議報(bào)告了 iza-bren 治療局部晚期或轉(zhuǎn)移SCLC的Ⅰ期研究數(shù)據(jù)。

研究納入了既往接受過(guò)系統(tǒng)治療后進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性SCLC患者?；颊叻謩e接受以下劑量方案治療：2.0 mg/kg或2.5 mg/kg（D1D8 Q3W方案），或4.5 mg/kg或5.0 mg/kg（D1 Q3W方案）。每6周進(jìn)行一次腫瘤影像學(xué)評(píng)估。在總體人群和特定亞組中評(píng)估療效，特別關(guān)注既往治療線數(shù)有限的患者亞組。

研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果：截至2024年12月5日，共納入58例SCLC患者。所有接受至少一劑iza-bren治療的患者均納入分析。中位隨訪時(shí)間為16.4個(gè)月?？傮w人群的總緩解率（ORR）為55.2%，確認(rèn)的ORR為44.8%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為4.0個(gè)月，中位總生存期（OS）為12.0個(gè)月。在52例接受2.5 mg/kg劑量治療的患者中，有20例患者既往僅接受過(guò)一線PD(L)-1抑制劑聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的化療（PBC）。在該亞組中，ORR為80.0%，確認(rèn)的ORR為75.0%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為5.6個(gè)月，中位PFS為6.9個(gè)月，中位OS為15.1個(gè)月。

初步療效

最常見(jiàn)的血液學(xué)治療相關(guān)不良事件（TRAE，所有級(jí)別）包括貧血（84.5%）、白細(xì)胞減少（74.1%）、血小板減少（72.4%）和中性粒細(xì)胞減少（70.7%）；最常見(jiàn)的非血液學(xué)TRAE包括乏力（41.4%）、低白蛋白血癥（39.7%）、口腔炎（34.5%）、惡心（31.0%）和嘔吐（31.0%）。在iza-bren 2.5 mg/kg D1D8 Q3W 劑量治療中，≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率為 75.0%，以血液學(xué)毒性為主。導(dǎo)致停藥、減量和治療延遲的 TRAEs 發(fā)生率分別為 13.5%、46.2% 和 63.5%。未觀察到新的安全性信號(hào)。

安全性

免責(zé)申明：本文中的信息僅供一般參考之用，不可直接作為醫(yī)生、患者或者任何主體決策內(nèi)容，“e藥安全”不對(duì)任何主體因使用本文內(nèi)容而導(dǎo)致的任何損失承擔(dān)責(zé)任。

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