74.5%癌癥患者生存期超10年！細胞療法助力實體瘤步入無化療時代

過去幾十年，隨著我們對疾病的了解，治療癌癥的對策也變得更加細致。很重要的一點是認識到用“蠻力”攻擊癌細胞，用刀將其切除，用放射線焚燒，用化療藥物殺傷癌癥細胞，結果非常顯著，但仍存在一個主要問題：癌癥有時會復發，并學會如何逃避下一次攻擊。然而免疫療法等新治療方法給傳統治療失敗的患者帶來了希望，并提供了持久治療的潛力。

不同于手術（切除病灶）、化療（對微轉移有效）、放療（局部有效改善）的是，細胞免疫治療被稱為癌癥的“第四種療法”，作為一種新型療法，側重的是提高人體的應對能力，通過增加免疫細胞的數量、質量和裝備，來精準識別、絞殺敵人，避免無差別攻擊。

實際上，腫瘤治療其實是一項復雜的“工程”，單純憑借某一種治療手段很難取得良好的效果，腫瘤治療需要綜合各種治療手段相互配合才有可能在抗癌的斗爭中取得最后的勝利。暨手術、放療和化療之后，免疫細胞療法被認為是第四大腫瘤癌癥治療方法。在改善晚期腫瘤患者生存質量、延長生存時間等方面，免疫細胞療法與傳統療法相結合，為眾多終期腫瘤患者帶來了新希望。

74.5%的患者生存期超10年！輔助免疫療法顯著提高實體瘤患者生存率！

2022年8月，日本醫學研究團隊發布在《ANTICANCER RESEARCH》雜志上一項輔助性免疫細胞療法聯合其他全身療法治療實體瘤的療效觀察結果，該研究主要證實免疫細胞輔助治療聯合其他全身治療可能為實體瘤患者幫助恢復免疫系統，顯著提高生存率。

該研究共納入141例實體瘤患者，包括肺癌、乳腺癌、胃癌、結直腸癌和胰腺癌，旨在研究輔助免疫細胞療法聯合標準全身療法對實體瘤根治術后患者生存期的影響。值得一提的是，大多數患者的臨床分期為III期及以下。這些患者在2009~2015年間接受T淋巴細胞或樹突狀細胞（DC）疫苗或兩者聯用，每2周接受1次注射，為期3個月，作為1個完整療程。

其中，腫瘤PS（Performance Status）評分是醫生用來評價癌癥患者整體行為和日常生活能力的一個評價系統，本次研究中有126例（91.3%）的PS評分為0，即表明患者活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異。

研究結果顯示，所有實體瘤患者接受免疫細胞治療的3年、5年總生存期（OS）率分別為86.6%、80.9%，且10年總生存率竟高達74.5%。同時，這些患者的3年、5年和10年無疾病生存（DFS）率分別為72.8%、70.5%和58.5%。

所有患者的總生存率及無病生存率

下圖所示分別為肺癌、胃癌、胰腺癌、結直腸癌及乳腺癌的總生存率及無病生存率，其中乳腺癌的10年總生存率最高，為86.4%，3年總生存率為100%，5年總生存率為96.2%。

各類型實體瘤總生存率及無病生存率

此外，研究還表明，PS評分為0分的患者預后明顯優于評分1分及以上的患者。單因素OS分析顯示，臨床IV期的患者預后明顯差于臨床I~III期的患者。在肺癌和胃癌患者中，PS評分為0的患者預后優于PS評分≥1的患者。但是，在其他癌癥中，未發現影響患者預后的顯著臨床因素。

此次研究證實，輔助免疫細胞療法能夠顯著提高患者的臨床療效，能夠提供生存獲益。作為一種輔助治療，它能夠對晚期腫瘤負荷低的患者特別有益，例如根治性手術后。因此，免疫細胞治療與其他輔助治療相結合可以獲得更好的預后。

目前，無癌家園醫學部有多款細胞免疫治療的臨床研究正在進行中，例如CAR-T療法、TCR-T療法、TILs療法等。

無進展生存期超577天！WT1樹突狀細胞疫苗療法給晚期肺鱗癌帶來新生！

目前，德國、日本也有樹突細胞疫苗用于臨床輔助治療多種癌癥，如肺癌、肝癌、腎癌、乳腺癌、皮膚癌等，這是癌癥患者治療的新希望。這里不得不提我們的比鄰——日本，自上世紀70年代就已開展細胞免疫治療的研究和治療。

IV期肺鱗癌預后較差，5年生存率低于5%，IV期不建議進行手術和放療，僅進行化療，然而二線多西紫杉醇和雷莫蘆單抗聯合治療的效果并不令人滿意，無進展生存期為4.5個月，總生存期為10.5個月。因此，各國的研究人員紛紛將目光投向細胞免疫領域，希望尋求突破。

WT1是一種常見的癌癥抗原，在癌癥中廣泛表達，據報道WT1在鱗狀細胞肺癌中的表達率超過90%。美國國家癌癥研究所報道，WT1在癌癥中的表達比例、免疫原性和臨床療效方面都。因此，WT1在日本臨床上常用作樹突狀細胞疫苗治療的通用抗原。

據報道，WT1-DC可以減小腫瘤大小、降低腫瘤標志物并延長總生存期。癌癥免疫療法，包括免疫檢查點抑制劑，已被證明不僅可以提高緩解率，還可以提高長期生存率，即生存曲線中的長尾效應。

著名國際醫學期刊《Cureus》發布了一例采用WT1樹突狀細胞疫苗療法聯合二線化療，治療終末期鱗狀細胞肺癌患者的案例報道。

該例患者為69歲男性，被診斷為IV期右肺中葉鱗狀細胞癌，伴有雙側腎上腺轉移、多發肝轉移、多發骨轉移，根據指南，無法進行手術和放療，因此采取卡鉑（CBDCA）AUC6和紫杉醇（PTX）治療聯合WT1-DC（WT1樹突狀細胞疫苗）。WT1樹突狀細胞疫苗治療從第155天開始，直到第280天共注射8劑。結果顯示如下：

1.與治療開始時（第0天）的胸部CT相比，第114天的胸部CT觀察到癌癥明顯縮小（圖1）。

圖1 胸部CT圖象對比

A：診斷時的CT圖像。可見左右胸腔積液，以及原發性右下肺癌。B：第114天的CT圖像。原發病灶幾乎消失。C：第213天的CT圖像。顯示原發病變復發。D：第338天的CT圖像。原發復發病灶已縮小。

2. 診斷時癌胚抗原（CEA）為66.4，但在第121天降至3.0，C反應蛋白（CRP）降低，N/L比（中性粒細胞對淋巴細胞比率）降低。

3.診斷時PET-CT顯示除右下肺原發腫瘤外，還顯示雙側多發肺內轉移、多發肝轉移、雙側腎上腺轉移和多發骨轉移（圖A）。第 479 天的全身 PET-CT，顯示右肺有兩個小轉移灶，肝臟有一個小轉移灶（圖B）。

圖1 全身PET-CT對比

答：診斷時PET-CT顯示除右下肺原發腫瘤外，還顯示雙側多發肺內轉移、多發肝轉移、雙側腎上腺轉移和多發骨轉移。B：第 479 天的全身 PET-CT，顯示右肺有兩個小轉移灶，肝臟有一個小轉移灶。

4.截至數據統計時，該患者無進展生存期（PFS）已超577天，而且臨床狀況良好，體能狀態為1。

在該病例中，患者確診后接受CBDCA和PTX治療，腫瘤縮小，CEA下降。但白細胞計數較高，中性粒細胞百分比較高，淋巴細胞百分比較低，N/L比值仍較高。盡管腫瘤縮小且 CEA 降低，但這種不良免疫特征狀態的持續存在代表著預后不良。在該病例中，經過一線化療縮小的癌癥在完成四個療程后恢復生長，同時CEA也迅速增加。因此，即使化療成功，如果免疫特征狀態不好，復發的可能性很高，應考慮繼續化療或聯合治療以改善免疫狀況。

這次研究證實，WT1-DC與分子靶向藥物聯合能夠預防癌癥復發，改善長期預后。這種免疫細胞療法與分子靶向藥物的聯合治療可能是提高常規化療療效的新治療方法。

目前，無癌家園醫學部有多款細胞免疫治療的招募正在進行中，例如CAR-T療法、TCR-T療法、TILs療法等。

想尋求國內外其他細胞免疫治療新療法（日本WT1細胞療法、mRNA疫苗、古巴肺癌疫苗、復合細胞療法、CTL療法、NK/CAR-NK療法）幫助的患者，在經濟條件允許的情況下，可以先將病理報告、治療經歷及出院小結等資料提交至無癌家園醫學部（400-626-9916）進行初步評估。

輸注NK細胞后，小細胞肺癌患者的多發轉移病灶縮小、消退！

在2023年8月發表于《Thorac Cancer》知名雜志上的一則關于廣泛期小細胞肺癌的病例報道中，免疫檢查點抑制劑PD-L1增強的外源過繼轉移NK細胞與抗血管生成靶向治療的聯合治療顯示出令人滿意的短期效果！

▲ 圖片來源：《Thorac Cancer》

一名67歲男性患者患有廣泛期小細胞肺癌，原發灶位于右上肺，伴有胸膜和腹腔多發轉移，縱隔淋巴結腫大。局部放療后，采用聯合治療方法針對患者的多發性全身轉移灶。該方法涉及程序性死亡配體 1 (PD-L1) 增強的外源自然殺傷 (NK) 細胞的過繼轉移，以及抗血管生成治療。連續兩天將同種異體臍帶血 NK 細胞輸回患者體內。第一天，治療后服用 1200mg阿特珠單抗。隨后，患者每天口服 10 mg安羅替尼，持續 14 天。隨后休息7天，每個周期持續21天。對右肺原發病灶及縱隔轉移淋巴結進行局部放療后，局部病灶完全緩解，有效避免了上腔靜脈綜合征的風險。

經過6個周期的聯合治療后，大部分轉移病灶消失，其余轉移病灶體積明顯縮小。最近的治療效果導致部分緩解。免疫檢查點抑制劑PD-L1增強的外源過繼轉移NK細胞與抗血管生成靶向治療的聯合治療顯示出令人滿意的短期效果，大部分轉移瘤消失，剩余轉移病灶明顯縮小。

研究結果表明，臍血NK細胞療法在聯合其他治療手段下，對廣泛期小細胞肺癌的治療效果顯著。患者的癥狀得到明顯緩解，為肺癌等惡性腫瘤的治療提供了一種新的思路和希望。

無癌生存近4年，新型NK療法針對胃混合印戒細胞癌療效不容小覷

與其他免疫細胞相比，NK細胞是免疫療法的有力候選者，而臍帶血是NK細胞的主要來源，因此，一篇刊登在《Medicine》上的病例報告就胃混合印戒細胞癌患者采用NK細胞輔助治療的生存益處進行探討。

該案例報道的是一名41歲患有胃混合印戒細胞癌患者，他于2015年12月~2016年5月在根治性胃切除術后接受奧沙利鉑+替加氟聯合化療6個周期（V1）。治療后CA72-4水平顯著下降（V2）。3個月后（V3），CA72-4水平迅速上升至86.34 U/mL。2016年11月（V4），患者開始接受每年3次的NK細胞治療。NK細胞治療后（V4-V8）腫瘤標志物檢測和腹部 CT 掃描顯示，它正在變得正常且狀況良好。

直到2020年9月最后1次隨訪時，患者在輸注NK細胞后46個月保持無病狀態！

這是NK細胞輔助治療聯合手術治療和化療對晚期胃印戒細胞癌患者的首次證明。治療決策完全符合患者的選擇，更能反映臨床實際情況。NK細胞輸注聯合手術和化療具有良好的耐受性，在預防胃混合印戒細胞癌復發和延長生存期方面顯示出巨大的潛力。

最長生存期延長35個月！γδT細胞療法助力肺癌/肝癌患者開啟長生存之路！

γδ T 細胞，特別是 Vγ9Vδ2 亞群，是人類外周血中 γδ T 細胞中占主導地位的亞群，以不依賴人類白細胞抗原 (HLA) 的方式識別靶細胞。此外，γδ T 細胞無需樹突狀細胞 (DC) 的參與即可直接殺死靶細胞，并在抗腫瘤和抗感染免疫中發揮雙重功能。

對于晚期惡性肝癌和肺癌患者，目前尚無可延長其生存期或改善其生活質量的治療方法。因此，基于同種異體Vγ9Vδ2 T細胞的轉移方法可能成為一種抗腫瘤免疫細胞治療的新策略。

一項刊登在《Cell Mol Immunol》國際知名雜志上關于“新配方擴增的同種異體Vγ9Vδ2T細胞對晚期肝癌和肺癌患者的免疫治療”的臨床研究中，納入了符合招募標準的132例晚期癌癥患者，其中包括肺癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌或其他實體腫瘤患者，共計進行414次同種異體Vγ9Vδ2T細胞回輸治療，且大多數患者僅接受了1~4次細胞輸注。

根據臨床記錄，僅 8 例肝癌患者和 10 例肺癌患者接受了≥5 次 NF 細胞輸注；隨后對這 18 例患者進行了隨訪，他們的臨床信息和生存數據：8例肝癌患者中有 7 例和 10 例肺癌患者中有 9 例存活≥10 個月。

代表性 CT 圖像也說明了 NF 細胞的治療效果，如圖所示。在2020 年 6 月的最新隨訪中，8例肝癌患者的平均生存時間延長到23.1個月（最長35個月），其中3例存活；10例肺癌患者的平均生存時間延長到19.1個月（最長33個月），其中2例存活。

圖源《Cell Reports Medicine》官網

值得一提的是，異體γδT細胞回輸沒有發生一例嚴重副作用，僅有部分患者產生一過性的輕微臨床反應，后續自行緩解，這證實了異體γδT細胞回輸安全有效！

未來可期！細胞免疫療法是攻克癌癥的終極武器！

根據最新統計資料顯示，相對于只接受手術、放療、化療的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者來說，輔助細胞免疫療法能夠讓患者延長生存期，顯著提高資料效果。究其原因，就在于細胞免疫療法的幾點優勢：

1.手術后或錯失手術時機的患者，都需要化療和放療，但化療或放療無法達到預期效果，唯有輔以細胞免疫療法才能達到良好的效果。

2.在化療、放療間歇期細胞免疫療法有協同抗腫瘤的作用，使患者對化療和放療的毒副作用更敏感，增強抗癌作用，提高腫瘤綜合治療效果。

3.細胞免疫療法是惡性黑色素瘤、腎癌等對化療、放療敏感的特殊類型惡性腫瘤的潛在替代療法。

4、結合細胞免疫療法能明顯提高腫瘤患者的免疫系統功能，有利于清除術后殘留的癌細胞和微轉移灶，明顯降低局部復發和遠處轉移的發生幾率。

5.通過體外擴增后，免疫細胞可直接殺傷腫瘤細胞或激發機體的腫瘤免疫反應，從而達到控制腫瘤復發轉移的目的，從而延長患者生存期，提高生活質量。

6.與傳統療法相比，細胞免疫療法更具有針對性，利用人體自身的免疫細胞來殺傷腫瘤，更安全，副作用更小。

本文為無癌家園原創