重磅！全球首創(chuàng)實(shí)體瘤CLDN18.2 CAR-T有望上市！疾病控制率達(dá)92%

在過去的十年中，靶向治療和免疫治療已經(jīng)徹底改變了各種癌癥的治療方法。盡管曲妥珠單抗對(duì)HER2陽性胃癌患者進(jìn)行靶向治療，但生存率一直很低，主要是由于疾病進(jìn)展和與治療相關(guān)的毒性?；钴S發(fā)展的一個(gè)領(lǐng)域是尋找理想的單克隆抗體（IMAB），從而避免不必要的副作用。基于此，眾多研究人員將目光鎖定一一個(gè)新興胃癌治療性靶標(biāo)——Claudin 18.2，這個(gè)靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)也翻開了胃癌靶向治療的新篇章。

Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白質(zhì)家族的一員，位于細(xì)胞膜表面，正常情況下僅低水平表達(dá)于胃粘膜分化上皮細(xì)胞，但在病理狀態(tài)下，Claudin18.2在多種腫瘤中有的表達(dá)顯著上調(diào)，包括80%的胃腸道腺瘤、60%的胰腺腫瘤。此外，CLDN 18.2活化還可見于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潛力治療癌癥的熱門靶點(diǎn)。

基于此，中國(guó)研究人員開發(fā)了國(guó)際上首個(gè)針對(duì) Claudin18.2的CAR-T細(xì)胞。

喜訊！科濟(jì)藥業(yè)CLDN18.2 CAR-T胃癌關(guān)鍵II期臨床試驗(yàn)取得初步陽性結(jié)果

作為國(guó)際上首個(gè)針對(duì)Claudin18.2的CAR-T細(xì)胞，CT041從2019年首次亮相就驚艷世界，其顯著的療效展現(xiàn)出對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤的良好治療前景。

就在2024年12月30日，科濟(jì)藥業(yè)宣布，其自主研發(fā)的靶向Claudin18.2的自體CAR-T療法——舒瑞基奧侖賽注射液（satri-cel，CT041）在治療胃癌中國(guó)關(guān)鍵II期臨床試驗(yàn)CT041-ST-01（NCT04581473）中取得了重要突破，成功達(dá)到主要終點(diǎn)；與研究者選擇的治療組相比，PFS（無進(jìn)展生存期）有顯著改善。這一成果標(biāo)志著實(shí)體瘤CAR-T療法領(lǐng)域邁出了重要一步。

據(jù)無癌家園小編獲悉，這款CAR-T療法將于2025年上半年向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）遞交新藥申請(qǐng)（NDA），如果一切順利的話，舒瑞基奧侖賽即將成為全球首款針對(duì)實(shí)體瘤的CAR-T產(chǎn)品，早日惠及廣大患者。2023年4月20日，CT041已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的IND批準(zhǔn)用于CLDN18.2表達(dá)陽性的胰腺癌術(shù)后輔助治療。

CT041取得成就一覽

2020年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了CT041用于治療claudin18.2陽性的胃、胃食管連接處或胰腺腺癌患者的研究新藥(IND)許可；

2020年，美國(guó)FDA授予其孤兒藥認(rèn)定，用于治療胃癌/胃食管結(jié)合部癌；

2021年，CT041先后獲得歐洲藥品管理局（EMA）的孤兒藥認(rèn)定、歐洲“優(yōu)先藥物”（PRIME）資格；

2022年，CT041獲美國(guó)FDA授予“再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法”（RMAT）資格。

2022年3月3日，CT041獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）同意進(jìn)入確證性Ⅱ期臨床試驗(yàn)！

疾病控制率達(dá)92%！全球首創(chuàng)CLDN18.2 CAR-T舒瑞基奧侖賽治療胃癌效果驚艷

Satri-cel是一種潛在全球同類首創(chuàng)的、靶向CLDN18.2蛋白的自體CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品，用于治療CLDN18.2陽性實(shí)體瘤，主要治療胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌及胰腺癌。

2024年6月3日，科濟(jì)藥業(yè)靶向Claudin18.2 CAR-T產(chǎn)品Satri-cel治療胃腸道腫瘤：1期臨床試驗(yàn)的最終結(jié)果發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)期刊《Nature Medicine》雜志上。

▲截自《Nature Medicine》雜志

這是一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽的I期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估Satri-cel在Claudin18.2陽性的晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者中的安全性和有效性。2019年3月26日~2022年1月21日期間進(jìn)行患者入組，共有98例患者接受了Satri-cel輸注。數(shù)據(jù)截止到2024年1月26日，中位隨訪時(shí)間為32.4個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為41.0個(gè)月。

98例患者中有90例（91.8%）基線有靶病灶，其中70例患者顯示腫瘤不同程度的腫瘤退縮。所有98例CLDN18.2陽性的晚期胃腸道腫瘤患者（包括胃和胃食管交界腺癌、胰腺癌、膽管癌等）的客觀緩解率（ORR）為38.8%，疾病控制率（DCR）為91.8%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為4.4個(gè)月，中位總生存期（OS）為8.8個(gè)月。

▲截自《Nature Medicine》雜志

在51例Satri-cel單藥治療、存在靶病灶的胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者中，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為54.9%（28/51）和96.1%（49/51），中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為6.4個(gè)月。

▲截自《Nature Medicine》雜志

在所有接受Satri-cel單藥治療的胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者（n=59）中，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為5.8個(gè)月，中位總生存期（mOS）為9.0個(gè)月，12個(gè)月的生存率為37.3%。臨床獲益人群（即CR/PR+SD≥6個(gè)月）（n=36）的生存獲益更加顯著，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為8.4個(gè)月（vs 2.6個(gè)月），中位總生存期（mOS）為12.5個(gè)月（vs 4.0個(gè)月）。

此外，Claudin18.2高表達(dá)且無肝轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移的胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者（n=35）也顯示出更加顯著的治療獲益，mPFS和mOS分別為8.4個(gè)月（vs 3.7個(gè)月）和13.1個(gè)月（vs 6.3個(gè)月）。

目前無癌家園醫(yī)學(xué)部（四零零六二六九九一六）急招B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞白血?。═-ALL）、急性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤等癌種！

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的沈琳教授表示：“Satri-cel在Claudin18.2陽性的晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者，特別是胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者中顯示出極具前景的療效和可控的安全性特征。這一研究標(biāo)志著CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的重大進(jìn)展，意味著CAR-T有可能改變現(xiàn)有的治療范式，也為探索更多創(chuàng)新性研究提供了重要的參考。”

據(jù)無癌家園小編查閱ClinicalTrials及CDE（國(guó)家藥監(jiān)局）發(fā)現(xiàn)，目前批準(zhǔn)臨床的Claudin18.2產(chǎn)品就多達(dá)幾十款，多數(shù)藥物均是擬用于治療晚期胃癌、胰腺癌及實(shí)體瘤患者。

因該靶點(diǎn)在正常組織中的高度特異性表達(dá)，再加上在多種癌癥中的激活表達(dá)，使得Claudin18.2蛋白成為了研究人員開發(fā)胃癌、胰腺癌等實(shí)體瘤免疫療法的理想靶點(diǎn)。同時(shí)，由于胃癌是國(guó)內(nèi)的一大瘤種，Claudin 18.2靶點(diǎn)有望實(shí)現(xiàn)胃癌新靶點(diǎn)藥物的瓶頸突破。

目前無癌家園醫(yī)學(xué)部有多款針對(duì)Claudin18.2的新藥物，例如：

（1）LM302注射液（CLDN18.2ADCC單克隆抗體）——無法手術(shù)切除初治胃癌，需要CLDN18.2 表達(dá)陽性。HER-2 陰性的胃和胃食管結(jié)合部腺。

（2）TQB2103（Claudin 18.2ADC）——標(biāo)準(zhǔn)治療后不耐受或進(jìn)展，需要CLDN18.2 表達(dá)檢測(cè)。HER-2 陰性的胃和胃食管結(jié)合部腺癌。

除了上述小編提到的熱門靶點(diǎn)Claudin18.2外，還有很多治療靶點(diǎn)，特整理如圖所示。

中國(guó)CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)進(jìn)入井噴時(shí)代，或彎道超車！

根據(jù)國(guó)家藥審中心及企業(yè)公告梳理，人民日?qǐng)?bào)健康客戶端的記者發(fā)現(xiàn)，目前國(guó)內(nèi)在研的CAR-T產(chǎn)品超過25款，其中包括傳奇生物、科濟(jì)生物、藥明巨諾、森朗生物、馴鹿醫(yī)療、西比曼生物、信達(dá)生物等。這些公司在布局新一代CAR-T以及異體CAR-T技術(shù)，初步數(shù)據(jù)優(yōu)異，有望獲得全球市場(chǎng)。

2021年我國(guó)迎來了細(xì)胞免疫治療的元年，作為先鋒的CAR-T療法，是未來發(fā)展方向之一。CAR-T療法主要在于改造T細(xì)胞來使其識(shí)別腫瘤細(xì)胞的特殊靶點(diǎn)，理論上，可以有無數(shù)種針對(duì)不同靶點(diǎn)的CAR-T療法，這意味著蘊(yùn)含著無限可能。

希望不久的將來，能夠在國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)科研工作者的努力下，降低細(xì)胞療法毒副作用，降低價(jià)格，突破實(shí)體瘤的瓶頸，讓越來越多的晚期癌癥患者獲益！

本文為無癌家園原創(chuàng)