《柳葉刀》：CAR-T治療自身免疫疾病再獲突破

▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種自身免疫性疾病，治療不及時(shí)，會(huì)造成受累臟器的不可逆損害，最終導(dǎo)致患者死亡。根據(jù)《2020中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》數(shù)據(jù)，中國(guó)大陸地區(qū)SLE患病率約為30~70萬(wàn)/10萬(wàn)，男女患病比為1：10~12。約50%~78%的SLE患者會(huì)發(fā)生腎臟受累，稱(chēng)為“狼瘡腎炎”。通常SLE被確診后前5年就會(huì)出現(xiàn)狼瘡腎炎，其中1/5的患者發(fā)病時(shí)處于青春期。青少年狼瘡腎炎無(wú)論是發(fā)病率還是死亡率均高于成人。

常規(guī)療法（如免疫抑制劑）僅可使60%的青少年狼瘡腎炎患者達(dá)到完全緩解的目標(biāo)，且2/3的患者在未達(dá)到藥物緩解時(shí)已出現(xiàn)器官受損。過(guò)度活化的B細(xì)胞幾乎參與了狼瘡發(fā)病的全過(guò)程，因此CD19靶向嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞是治療SLE的潛在有力策略。

近日，《柳葉刀》（The Lancet）發(fā)表了德國(guó)埃爾蘭根大學(xué)Markus Metzler教授團(tuán)隊(duì)的通信文章，一位出現(xiàn)狼瘡腎炎的青少年患者在使用抗CD19 CAR-T后，病情得到了持續(xù)緩解。論文提交出版社時(shí)，該患者已恢復(fù)正常生活。

截圖來(lái)源：The Lancet

該團(tuán)隊(duì)報(bào)告了一例15歲嚴(yán)重且病情進(jìn)展迅速的系統(tǒng)性紅斑狼瘡女性患者，盡管使用了硫酸羥氯喹、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯和貝利尤單抗后，患者腎功能還是在6個(gè)月后惡化，出現(xiàn)重度腎炎伴蛋白尿（24小時(shí)肌酐值高達(dá)10717 mg/g）、鏡下血尿。接下來(lái)4周，患者肌酐值升高至1.7 mg/dl（正常范圍0.41~0.81 mg/dl），伴有高磷血癥和腎小管酸中毒，腎臟活檢提示為4級(jí)狼瘡腎炎。 改良美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）活動(dòng)指數(shù)為15（最大值為24），改良NIH慢性指數(shù)為1（最大值為12）。患者補(bǔ)體水平降低，體內(nèi)發(fā)現(xiàn)多種自身抗體，如抗核抗體、抗雙鏈DNA、抗核小體和抗組蛋白抗體。

治療未能阻止患者腎衰的發(fā)生，8.5個(gè)月后，患者肌酐水平升高至4.96 mg/dl，患者需要接受血液透析和降壓治療。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情活動(dòng)程度（SLEDAI）評(píng)分23分（超過(guò)20分已屬于非常罕見(jiàn)），病情很是嚴(yán)重。

此前，德國(guó)風(fēng)濕免疫學(xué)家Georg Schett團(tuán)隊(duì)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表的一項(xiàng)具有里程碑意義的臨床研究成果顯示，8例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者在治療6個(gè)月后均達(dá)到狼瘡低疾病活動(dòng)狀態(tài)（LLDAS）標(biāo)準(zhǔn)，并達(dá)到系統(tǒng)性紅斑狼瘡緩解定義（DORIS）緩解，長(zhǎng)達(dá)29個(gè)月的隨訪顯示，狼瘡腎炎未再發(fā)生。

那么，這位患者是否也能從CAR-T細(xì)胞療法中獲益呢？我們來(lái)看結(jié)果：

• 輸注CAR-T細(xì)胞1周后，血液透析的間隔時(shí)間有所延長(zhǎng)。

• 輸注CAR-T細(xì)胞3個(gè)月，肌酐水平降低至1.2 mg/L，預(yù)估的腎小球?yàn)V過(guò)率從最低的8 ml/min/173m 2 增加到24/min/173m 2 ，即屬于3b期慢性腎病。降壓用藥也開(kāi)始減量。

• 4個(gè)月時(shí)，患者已順利返校。

• 6個(gè)月時(shí)，患者關(guān)節(jié)炎癥狀消退，補(bǔ)體因子C3和C4在6周內(nèi)恢復(fù)正常，抗核抗體抗dsDNA和其他自身抗體均消失，患者腎功能顯著改善。24 h蛋白尿降低至3400 mg，但末次隨訪時(shí)水平仍有所升高，這提示患者還是出現(xiàn)了一些不可逆的腎小球損傷。血漿白蛋白濃度正常，無(wú)水腫；尿液成分分析未發(fā)現(xiàn)腎炎體征，無(wú)血尿和紅細(xì)胞管型尿。

• 論文提交出版社時(shí)，該患者日常生活已恢復(fù)正常。

文章表示，這是“首個(gè)”靶向CD19的CAR-T療法在系統(tǒng)性紅斑狼瘡青少年患者中的應(yīng)用，從結(jié)果來(lái)看，CAR-T療法讓疾病快速進(jìn)展的難治性狼瘡腎炎患者實(shí)現(xiàn)了持續(xù)緩解。相比于此前靶向CD19的CAR-T療法在成人中的應(yīng)用，該患者已處于終末期腎病階段，需要每2~3天接受一次血液透析，盡管如此，CAR-T細(xì)胞療法也仍被證明是安全且有效的。這意味著CAR-T細(xì)胞療法有望讓狼瘡腎炎患者擺脫藥物依賴(lài)和血液透析，提高患者預(yù)后。

據(jù)公開(kāi)資料，目前CAR-T療法在免疫系統(tǒng)疾病2期正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)（不包含啟動(dòng)中或已暫停試驗(yàn)）共有13項(xiàng)。

點(diǎn)擊文末“閱讀原文/Read more”，即可訪問(wèn)The Lancet官網(wǎng)閱讀完整論文。

參考資料：

[1] Krickau T, Naumann-Bartsch N, Aigner M, et al. CAR T-cell therapy rescues adolescent with rapidly progressive lupus nephritis from haemodialysis. Lancet. 2024 Apr 27;403(10437):1627-1630. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00424-0. Epub 2024 Apr 17. PMID: 38642568.

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