十億美元分子幻滅

每個理想主義的年代，人們只需要一本書、一場愛情，即可奔赴遠方。

記錄福泰制藥（Vertex）傳奇創業史的《十億美元分子》，在中國出版適逢創新藥的初起年代，Biotech的海歸科學家和熱血青年人手一本，都憧憬著美好的未來。

現在，理想基本被澆滅了。

福泰制藥最初嘗試通過解析FK-506的靶點蛋白FKBP來設計選擇性更強的靶向分子，并忽悠日本人投資3000萬美元，最終這個潛在十億美元分子未能成功，創始人博格也未能熬到天亮，與喬布斯一樣，“在自己親手創立的公司被逼退休”。

然而，福泰制藥的結局仍然是Biopharma，創新環境足夠寬松，給22年的時間來產生首個十億美元分子，給29年的時間來正式擺脫虧損。

無論22年或29年對中國Biotech都是不可能的奢侈。在現有條件下，國內創新藥市場無法產生十億美元分子，Biotech依靠產品銷售，不是盈利撐不起，而是買彩票更有性價比。

福泰制藥繞開所有競爭擁擠的賽道，是差異化創新的最理想標桿。4月中旬，福泰制藥49億美元布局IgA腎病，非阿片類止痛藥VX-548申報上市沖擊千億美元市場，均在未滿足臨床需求領域掀起巨浪。福泰制藥超越BMS，躋身千億美元市值俱樂部不是沒有原因的。

福泰制藥作為伴隨中國創新藥成長的模板，我們對其了解越多，越感到絕望。

福泰制藥臨床產品組合

01

一長串失敗

按照我們的經驗，福泰制藥是活不下來的，其成長過程充斥著一長串失敗。

福泰制藥成立于1989年，僅有一個“基于結構設計分子”模糊理念，創始人博格迎合華爾街喜好，以講故事來融資及聚攏科學家團隊，讓這家Biotech顯得更加不靠譜。

首個開發項目撲街。免疫抑制劑FK-506是一種天然產物但副作用很強，福泰制藥希望合成出一種具有較小毒性的新分子，卻找錯靶點，后來基于正確的靶點蛋白設計合成VX-563，由于毒性太高，最終項目于1995年正式中止。

前兩款上市產品撲街。HIV藥物安普那韋和福沙那韋分別于1999年和2003年獲批上市，但商業化未成功。安普那韋1995年2月正式進入臨床，這是福泰制藥成立6年后首個進入臨床階段的分子，項目推進緩慢，在同類藥物中第5個獲得批準。2008年，福泰制藥徹底退出HIV領域。

終于等來重磅產品，還是撲街。治療慢性丙肝的特拉匹韋于2011年上市，當年收入9億美元以上，使公司首次實現短暫的盈虧平衡，2012年銷售峰值11.62億美元，終于產生首個十億美元分子，但由于吉利德2013年推出治愈慢性丙肝的神藥，特拉匹韋的生命周期被快速終結，2014年收入僅有0.2億美元。

福泰制藥IPO募資僅2700萬美元，早期研發的不確定性，加上時運不濟，墳頭草本已三尺，但創新環境總是給機會。福泰制藥前后10次累計融資25億美元，反諷的是大部分依靠“看上去很美但最終失敗”的管線來講故事。福泰制藥還通過逾30次BD來彌補資金或管線的斷檔。

終于熬到春暖花開。

首款治療CF（囊性纖維化）的藥物Kalydeco于2012年獲批上市，隨后公司快速迭代，陸續推出升級的二聯療法Orkambi和Symdeko，以及三聯療法Trikafta，可覆蓋患者比例從5%提升至90%。福泰制藥2018年凈利潤21億美元，同比增長約700%，正式進入穩定盈利期，此時距公司成立已過去29年，距博格退休已過去10年。

當時CF治療完全處于空白，是福泰制藥能夠成功的一塊基石，而罕見病藥物的合理定價是另一塊基石，三聯療法Trikafta年治療費用高達30萬美元，而且大概率終身服藥。

Trikafta在2020/2021/2022/2023年銷售額分別為39億、57億、76億、89億美元。

沒法借鑒，唯一能借鑒的可能是BD。

中國Biotech只剩對外BD一條坦途。

02

差異化最理想標桿

為深入理解福泰制藥的高度差異化研發布局，我們來看其本月的兩個大動作。

4月11日，福泰制藥宣布以49億美元收購Alpine，獲得的核心管線Povetacicept為一款突變TACI-Fc融合蛋白，與榮昌生物泰它西普為同類藥物，目前該藥進展最快的適應癥為IgA腎病，預計2024H2將啟動III期關鍵臨床，后續探索的適應癥還有系統性紅斑狼瘡、膜性腎病、血球減少癥。

Povetacicept的IgA腎病臨床II期取得積極數據，80mg組患者的蛋白尿得到有臨床意義的改善，在36周時，UPCR（n=6）比基線降低64.1%，同時，根據eGFR評估，患者的腎功能也趨于穩定。

據華創新藥，IgA腎病患病人數，美國約為12-15萬人，中國約為500萬人，患者群體龐大。IgA腎病一般發病于35歲以下人群，通常表現為肉眼血尿或持續性鏡下血尿。IgA腎病病人相較于其他慢病病人年輕，并且腎衰風險極高，相較是有支付能力保障的高價值賽道，超過80%的確診患者年齡為18~44歲，表現出接受創新療法的強烈意愿。IgA腎病還可能影響青壯年生育能力，患者對安全有效的治療方法具備積極的支付意愿。

在nefecon和sparsentan分別于2021年、2023年在美國加速獲批之前，IgA腎病缺少可逆轉腎功能衰退的新型靶向藥物。

，今年1月被諾華制藥全資收購。

4月18日，福泰制藥宣布遞交非成癮性高效鎮痛藥物VX-548滾動上市申請，其意義重大，可能帶來一場醫學革命。

2020年美國阿片類鎮痛藥處方數量超過1.4億，疼痛市場有潛力成為下一個減肥藥市場。據智研咨詢，2022年全球止痛藥行業市場規模約為911.4億美元。

VX-548是一種選擇性鈉離子通道NaV1.8抑制劑，與阿片類藥物不同，其不作用于大腦，只對周圍神經起作用，因而有望避免成癮。

國內Nav1.8抑制劑布局，進展較快的是恒瑞醫藥HRS4800，處于臨床II期，濟民可信JMKX000623處于臨床I期。費米子科技/健康元FZ008-145是一款高選擇性第二代Nav1.8抑制劑，去年10月向CDE遞交IND申請。

03

有沒有創新的土壤

這個周末，神州細胞年銷售額17.8億元的重組八因子卷入注水疑云，從而讓國產創新藥2023年明星單品僅剩一根獨苗——艾力斯三代EGFR抑制劑伏美替尼。

神州細胞財報被發現2023年捐贈藥品及資金合計達到4億元，重組八因子產品安佳因上市后，公司與公益組織合作，實施從資金到藥品的全方位患者援助。

神州細胞在財報經營風險里也提到“醫藥企業通常面臨更為復雜的業務合規要求，內容涉及學術會議、慈善捐贈、市場推廣、商業流通等，風險存在于商業賄賂、稅務、藥品質量安全及環保等多個領域。”

據健識局調研發現，在很多地區，“安佳因”打著“零自付”的口號，通過多項額外援助搶占市場，血友病患者基本不用自己花錢。

如果捐贈金額與銷售收入比例掛鉤，慈善捐贈的性質將變得可疑。

無論如何，Biotech的創新藥單品在2023年普遍遇到銷售瓶頸。隨著創新藥商業化在今年大爆發，前景將更不樂觀。2023年首次申報上市的國產創新藥數量為65個（不含疫苗和中藥），遠超往年20余項NDA數量。根據新藥上市審批周期，這65款國產創新藥大部分有望于2024 年逐步上市。

此時，對照海外經驗，可能要思考我們到底有沒有支持創新藥進一步發展的土壤？

再生元1991年上市時也被認為是一家荒唐的公司，成立僅3年，就帶著正確的故事沖進了資本市場：他們在研究最時髦的疾病——阿爾茨海默病。長達20年無產品銷售，2008年首款藥物列洛西普終于獲批上市，但商業化并沒有成功。

福泰制藥、再生元的成長過程充斥著混亂與泡沫，在長時間內都不是靠譜的企業，但這正好說明創新不能被計劃，在本質上應由市場自發進行創新資源配置。

沒法借鑒。

未盈利科技企業IPO，需要充分論證持續經營能力、披露預計實現盈利情況。如果具備持續經營能力，還有IPO的緊迫性嗎？

福泰制藥、再生元的成功，還說明生物科技的創新規律是，超級大單品要為既往無數的失敗買單，也要支撐下一波可能失敗無數次的研發，大單品合理定價，才能形成創新循環。

福泰制藥、再生元的經歷，也從側面解釋為何國內創新藥企必然卷？因為沒有時間、資金讓你反復試錯，fast-follow策略風險更低、效率更高，先活下來再說。

只做me-too藥物，也能基本滿足臨床需求，我們的企業分享海外生物技術外溢的正外部性，既省錢又沒有風險，多好。

但脖子還好嗎？