1區TOP-中藥肥胖！上中醫大中藥所揭示脈絡寧通過激活PPARα/FGF21軸調節產熱來減輕高脂飲食誘導的肥胖

【寫在前面】：本期推薦的是由上海中醫藥大學中藥研究所等合作近期發表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示中藥制劑脈絡寧通過激活PPARα/FGF21軸調節產熱來減輕高脂飲食誘導的肥胖。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

背景：脈絡寧是一種中藥制劑，具有清熱養陰、活血化瘀的功效。傳統中醫認為脈絡寧具有改善肥胖的潛在功效，我們前期的研究表明脈絡寧可有效緩解非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），但脈絡寧對肥胖的緩解作用尚未完全闡明，需要進一步的研究來證實其治療效果。

目的：觀察脈絡寧對肥胖的影響，并探討其潛在的活性成分。

方法：采用高脂飼料（HFD）誘導小鼠肥胖，通過監測小鼠體重、攝食量、肝臟脂質蓄積、胰島素耐量試驗（ITT）和葡萄糖耐量試驗（GTT），評價脈絡寧的減肥作用。采用RT-PCR和WB實驗分別檢測基因和蛋白質的表達，采用代謝籠測定小鼠的代謝率。采用超高效液相色譜-串聯質譜法（UHPLC-MS/MS）對腹股溝白色脂肪組織（iWAT）中的化合物進行鑒定。此外，對3T3-L1細胞進行油紅O染色測定以檢測細胞脂質積累并篩選活性化合物。

結果：脈絡寧可顯著降低小鼠體重、iWAT和附睪白色脂肪組織（eWAT），降低肝臟甘油三酯（TG）和非酯化脂肪酸（NEFA）水平，改善血糖調節和體內平衡，從而發揮其緩解HFD誘導的肥胖的功效。脈絡寧可上調肝臟過氧化物酶體增殖物激活型受體α（PPARα）的表達，促進PPARα的核轉位，增強PPARα下游脂肪酸氧化相關基因的表達。脈絡寧還能增加肝成纖維細胞生長因子（FGF）21的表達，促進其向血液中的釋放。此外，脈絡寧還可增加棕色脂肪組織（BAT）和iWAT中FGF 21、FGFR1和Klotho/β-Klotho（KLB）的蛋白表達，以及細胞內ERK 1/2的磷酸化水平，從而增加產熱基因的表達。iWAT共檢測到52個化合物，其中18個化合物在脈絡寧中得到鑒定，其中馬錢苷酸、木犀草素、馬錢苷、綠原酸、咖啡酸、灰氈毛忍冬皂苷B對3T3-L1細胞內脂質水平有明顯的降低作用。

結論：脈絡寧通過激活 PPARα/FGF21 軸建立肝臟與脂肪組織之間的相互作用，改善了高脂飲食喂養小鼠的肥胖狀況。

圖文摘要

【前言】

生活方式的改變使肥胖成為全球主要的健康威脅。根據全球疾病負擔研究，到2035年，全球超重或肥胖的個人比例將達到54%，并占2024年成人死亡人數的10%。肥胖經常伴隨著許多疾病，包括心血管疾病，肝脂肪變性，高血壓，2型糖尿病、兩性生殖問題和癌癥等。根據個體肥胖的嚴重程度，目前肥胖治療的臨床方法主要包括生活方式干預、藥物治療和減肥手術。抗肥胖藥物，包括奧利司他、安非他酮、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑和芬特明，靶向胃和胰腺途徑或中樞神經系統，以控制食物攝入、降低食欲、增強飽腹感或上述藥物的組合，目的是減輕體重。然而，這些藥物也與一些安全性問題相關，包括不良胃腸道作用（奧利司他、GLP-1受體激動劑）和不良神經精神作用（芬特明、托吡酯）。因此，開發有效、安全的減肥藥物對改善個人健康和減輕公共醫療系統的負擔至關重要。

近年來，增強脂肪組織，特別是由米色脂肪細胞組成的腹股溝白色脂肪組織（iWAT）和由棕色脂肪細胞組成的棕色脂肪組織（BAT）的產熱能力已成為一種新的減肥策略。以往的研究表明，PPARα在轉錄上調節FGF21的基因表達，肝臟釋放的FGF21通過與由FGF受體（FGFR）和Klotho/β-Klotho（KLB）組成的異二聚體受體-酪氨酸激酶復合物結合靶向脂肪組織在細胞表面，激活下游細胞內ERK1/2通路，以刺激脂解和增強產熱。因此，PPARα/FGF21軸是調節全身能量代謝的主要信號通路，在控制肥胖中至關重要。

脈絡寧（MLN）是臨床上用于血栓閉塞性脈管炎、急性缺血性中風和中風后恢復的傳統中草藥配方，它由五味草藥組成，山銀花：金銀花：石斛：玄參：牛膝，比例為9：16：25：25：25。根據中醫理論，肥胖癥分為四個證型：脾濕虛、胃腸熱、肝氣郁結、脾腎陽虛。這些癥狀可以通過具有“散熱”、“清濕”、“補脾益腎”作用的中藥干預來緩解。因此，脈絡寧的傳統滋補益胃、滋補肝腎、循環血液化瘀的功效，可能有助于改善肥胖癥。之前的一項研究表明，牛膝可以緩解肥胖。此外，脈絡寧中的一些主要活性化合物，包括綠原酸、木犀草素、蛻皮激素、哈巴俄苷被發現具有抗肥胖作用。此外，作者之前的研究表明脈絡寧對肝臟具有降血脂作用。然而，有關脈絡寧對肥胖影響的研究仍有待探索。

本研究旨在探索脈絡寧的抗肥胖作用和潛在機制，確定其潛在的活性化合物，并提供支持其在肥胖治療中潛在臨床應用的實驗證據。

【結果部分】

1.不同提取物中八種化合物的定量分析。

2.MLN減輕HFD誘導的小鼠肥胖。

3.MLN通過PPARα信號通路促進肝臟脂肪酸氧化。

4.MLN通過FGF21信號通路促進脂肪組織產熱。

5.山銀花和金銀花是MLN抗肥胖作用的主要中藥。

6.山銀花和金銀花水提物（LJW）促進HFD誘導的肥胖小鼠產熱。

7.MLN改善肥胖的功效依賴于山銀花和金銀花。

8.降脂活性化合物的體外篩選。

【結論與討論】

本研究發現脈絡寧通過調節PPARα/FGF21信號軸，增強肝臟脂肪酸氧化，提高脂肪組織對FGF21的敏感性，從而減輕肥胖。此外，我們還證明了金銀花和山銀花是脈絡寧抗肥胖作用的主要中藥。此外，通過對口服脈絡寧后iWAT中化合物的分析和體外活性試驗，我們確定了來自金銀花和金銀花的馬錢苷酸、馬錢苷、木犀草素、綠原酸和咖啡酸以及來自山銀花的灰氈毛忍冬皂苷乙作為潛在的活性化合物。總而言之，這些結果為脈絡寧的臨床治療價值提供了實驗數據。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

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