一半像骨髓增生異常，一半像骨髓增殖性疾?。篊MML為何如此頑固？新一代靶向療法，為高齡患者帶來了怎樣的“一線生機”？

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被忽視的“頑固分子”——CMML

它有個“慢”字，但絕不溫和。它是一種來勢洶洶的血液腫瘤 ，預后往往不佳，許多患者的中位總生存期僅有15到32個月 。更令人擔憂的是，有15%到30%的患者會在3到5年內轉化為急性髓系白血?。ˋML），病情急轉直下 。

不幸的是，CMML常常光顧我們的老一輩?；颊叽_診時的中位年齡高達73歲 。面對如此復雜的病情和高齡帶來的基礎疾病，目前唯一的根治療法——異基因造血干細胞移植（俗稱“骨髓移植”）——風險極高，讓很多老先生、老伯望而卻步 。而傳統的降甲基化藥物（HMAs）雖然能帶來一定緩解，但療效有限，且難以觸及疾病的“根源”（癌變克隆）。

那么，CMML真的無藥可治、無路可走嗎？

科學家們將目光投向了精準靶向治療，試圖找到一把能夠直擊癌細胞的“鑰匙”。今天我們要解讀的，就是一項針對CMML新靶點——CD123——的I/II期臨床研究的最終結果，看看這個新藥Tagraxofusp，究竟是曇花一現，還是能帶來真正的希望 。

精準制導：為什么選中了CD123？

血液腫瘤的治療，正在從“大炮轟炸”轉向“精準制導”。要找到有效的“制導”，就必須識別癌細胞表面的“路標”。

在CMML患者體內，科研人員發現了一種過表達的“路標”—— 。這個CD123，不僅存在于CMML的白血病干細胞、單核細胞和漿細胞樣樹突狀細胞（pDCs）上，而且攜帶CD123的pDCs在骨髓中異常聚集，被認為是疾病加重和轉化為AML的高風險因素。

簡單來說，CD123就像是CMML癌細胞特有的“門牌號”和“防御工事”。

而Tagraxofusp，就是一款為此“門牌號”量身定制的“精準導彈” 。它的結構非常巧妙：

“導航頭”：是人白細胞介素-3（IL-3），它能精準識別并結合癌細胞表面的CD123。

“毒性彈頭”：是一種經過截短的白喉毒素載荷 。

一旦Tagraxofusp與癌細胞上的CD123結合，就能將毒素準確送入癌細胞內部，將其“毒殺”。這種“靶點+毒素”的模式，有望在殺傷CMML克隆細胞的同時，最大限度地減少對正常骨髓細胞的傷害 。

臨床實測：新藥的“功”與“過”

這項多中心、非隨機的Tagraxofusp單藥治療CMML的I/II期臨床試驗，共有42名患者參與，最終37名患者進入療效評估，他們大多是平均年齡在60-70歲以上的老年患者 。

患者被分為兩組：一類是初治患者（未接受過治療但預后差），另一類是復發/難治患者（對HMA或羥基脲等傳統治療無效）。

1. 安全性：挑戰與應對

對于高齡、多合并癥的CMML患者來說，藥物的安全性是首要關注點。

總體而言，Tagraxofusp在老年患者中表現出“可控”的安全特性，沒有觀察到新的安全信號。最常見的非血液學不良反應包括疲乏（49%）、白蛋白降低（46%）、惡心、低鉀和食欲不振（各44%）。

但有兩個不良反應需要特別關注：

毛細血管滲漏綜合征（CLS）：9名患者（23%）發生了CLS，其中有13%為3-4級 。CLS可能導致體液外滲和低血壓。值得慶幸的是，大多數CLS發生在治療的第1個周期，且通過及時支持性護理，大多數患者（7名）得到了快速緩解，中位緩解時間為8到12.5天 。

腫瘤溶解綜合征（TLS）：5名患者（13%）發生TLS，這通常見于腫瘤細胞快速被殺傷時，需要警惕 。

【王老先生的治療插曲】

我們來看一位王老先生，70多歲，患CMML多年，此前對降甲基化藥物已不再敏感，屬于復發/難治組 。

家人一下子慌了神，但好在醫生團隊對這個不良反應早有預案。經過迅速的對癥支持治療，王老先生的癥狀在10天左右得到了控制和緩解，他也順利渡過了這個“鬼門關”。醫生暫停了他的用藥，調整身體狀態后，他得以在原劑量上繼續后續治療 。這個小插曲，側面說明了新藥在初期使用時，需要密切的監測和及時的干預，風險雖然存在，但多數是可控的 。

2. 療效：“不完美”的穩定，卻意義重大

臨床試驗最核心的數據——療效，往往決定了新藥的命運。

但是，我們不能只看“完全緩解”。對于像CMML這樣的頑固性疾病，即使是**“疾病穩定”**，也可能是為患者爭取寶貴時間的勝利。

獲得“臨床益處”的患者比例：初治患者中有27%獲得了任何形式的臨床益處，復發/難治患者中有23%獲得 。

近一半患者病情得到了控制。在復發/難治組中，有59%的患者達到了“疾病穩定”（SD）的最佳療效 。

另外，對于以增殖傾向為主的**增殖型CMML（MP-CMML）**患者，Tagraxofusp似乎展現了額外的價值：在少數可評估的患者中，它能減輕患者的總體癥狀評分，還能使部分脾臟腫大的患者的脾臟縮小 。這對于那些被脾大和高白細胞數困擾的老伯們來說，無疑是實實在在的生活質量提升。

3. 生存數據：初治患者為何更短？

這項研究的中位總生存期（OS）數據為：

初治組：11.2個月 33。

復發/難治組：15.6個月 。

初治患者的生存期竟然短于復發/難治患者？這似乎違反常理。

研究者對此作出了清晰的解釋：這是因為本次臨床試驗對的入組標準非常嚴格，他們必須攜帶預后不良的分子特征（如高風險基因突變）。換句話說，入組的初治組患者，從一開始就屬于CMML中的“超級高?！比巳?。因此，這個數據反映了藥物對特定高危人群的實際療效，而不是藥物本身的優劣 。

深度思考：單靶點治療的“天花板”

盡管Tagraxofusp沒有帶來高比例的完全緩解，但它無疑為CMML治療打開了一扇新的大門。

通過對患者癌細胞的分子分析，研究者發現，Tagraxofusp在治療過程中：

這意味著，即使Tagraxofusp能精準打擊一部分CMML細胞，但它似乎未能徹底清除那些攜帶CD123靶點的惡性克隆細胞 。

希望在聯合

Tagraxofusp的這項I/II期研究的最終結果，給我們帶來了非常重要的信息增量：

Tagraxofusp是可用的：它在CMML老年患者中是可耐受的，安全性可控 。

靶向CD123是可行的：它在部分患者中帶來了臨床益處和疾病穩定，尤其是對治療選擇較少的增殖型CMML患者可能存在優勢 。

目前，全球血液病專家正在積極探索Tagraxofusp或其他靶向CD123的藥物與HMA、Venetoclax等傳統或新型藥物的聯合方案 。初步數據已經顯示，新的聯合療法能大幅提高完全緩解率 。

因此，對CMML患者，特別是高齡的王老先生、李老伯們來說，Tagraxofusp的研究結果雖然適中，但它證明了靶向治療這條道路是正確的。我們有理由相信，隨著更多靶點和藥物的聯合使用，CMML的治療困境終將被打破，為患者帶來更長久、更優質的生存希望。

參考資料：Patnaik MM, Ali H, Wang ES, Yacoub A, Foran JM, Gupta V, Schiller GJ, Stevens DA, Talpaz M, Wall S, Lasho TL, Mangaonkar AA, Badar T, Lindsay R, Galleu A, Gupta I, Pemmaraju N, Garcia-Manero G. Tagraxofusp, a CD123-targeted therapy, for chronic myelomonocytic leukemia: final results of a phase 1/2 study. Blood Neoplasia. 2025 May 11;2(4):100115. doi: 10.1016/j.bneo.2025.100115. PMID: 40919483; PMCID: PMC12409811.

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