從“不治之癥”到十年生存率有望達90%，創新療法讓這類癌癥患者迎來治愈曙光

編者按：慢性髓系白血病（CML）曾被視為“不治之癥”，其病程漫長且易進展至致命階段。21世紀初，伊馬替尼等靶向藥物的問世，徹底改變了治療格局，使CML從絕癥轉為可長期管理的慢性病。然而，耐藥、終身服藥及生活質量問題仍是當前挑戰。近年來，針對耐藥機制、免疫療法等創新研究不斷涌現，為患者帶來深度緩解甚至功能性治愈的希望。作為行業創新的賦能者，藥明康德長期以來通過一體化、端到端的CRDMO平臺，持續助力全球合作伙伴加速創新療法研發，推動包括CML在內的各類癌癥療法的研發進程，以造福病患。

慢性髓系白血病（CML）是一種進展相對緩慢的白血病類型，起源于骨髓造血細胞，并逐漸擴散至外周血液。該病多發于中老年人，約占成人白血病病例的15%，在兒童中較為罕見。

早在19世紀初期，白血病首次被確認為一種獨立疾病，當時的臨床描述已高度符合CML的某些特征。CML的自然病程具有明顯的階段性，一般可分為慢性期、加速期和急變期三個階段，全程可持續數年。然而，一旦進入急變期，患者預后將急劇惡化，中位生存期通常僅為3至6個月。

在很長一段時間里，CML被視為“不治之癥”。隨著同種異體干細胞移植技術的改進以及干擾素α的臨床應用，該病的治療效果有了顯著提升：患者中位生存時間從過去的3年延長至5-7年，五年生存率從不足20%提高至50%-60%，超過30%的患者可在確診后能夠存活十年以上。盡管如此，絕大多數患者仍會從慢性期進展至加速期，并最終發展為致命的急變期。

真正的治療突破始于Gleevec（imatinib，伊馬替尼）的問世。自2001年獲批以來，伊馬替尼在CML治療中取得了令人矚目的成就，被譽為“難以復制的抗癌奇跡”。此后，更多CML創新療法獲批或仍處于研發進程中，不斷為患者帶來新的希望。

作為創新的賦能者，藥明康德在25年發展歷程中，很榮幸見證了一系列CML新藥的誕生，更通過提供一體化、端到端的新藥研發和生產服務，助力全球合作伙伴加速多款CML療法的研發進程并造福病患。本文將再次回顧CML創新療法的攻堅歷程，并向那些不懈努力的奉獻者們致以崇高敬意。

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接力找到致癌“真兇”

1956年，一名叫Peter Nowell的年輕人加入了位于費城的賓夕法尼亞大學病理系，專注于白血病和淋巴瘤的研究。為探究染色體與血液癌癥之間的關聯，他采用了一種新穎的染色技術：讓細胞先在玻璃片上生長至特定階段，再經泡水處理使其脹破，隨后使用姬姆薩染液（Giemsa staining）使染色體從細胞中清晰顯現出來。不久，他與另一名研究生共同觀察到一種規律現象：在CML患者的癌細胞中，第22號染色體總是明顯短了一截。

研究人員敏銳判斷這并非偶然。在后續對7名白血病患者的分析中，他們發現幾乎所有細胞中都存在這條縮短的22號染色體。隨后發表的數篇論文震動了癌癥研究領域，證實超過90%的CML患者攜帶縮短的22號染色體，且證實了癌癥是從單個突變細胞繁衍而來的假說。為紀念這一發現，該染色體被命名為“費城染色體”。

那么，染色體變短與CML之間究竟存在怎樣的機制關聯？1973年，芝加哥大學的Janet Rowley教授進一步揭示了真相：費城染色體之所以縮短，是由于22號和9號染色體發生了片段交換。她推斷，這種染色體易位很可能是細胞癌變的關鍵原因。

十年后，美國國立癌癥研究所（NCI）與Erasmus大學的研究人員進一步闡明了其內在機制：9號染色體上ABL基因與22號染色體上BCR基因由于染色體易位而意外融合，形成了BCR-ABL融合基因。該基因編碼的蛋白質會持續處于激活狀態，導致細胞不受控制地分裂，最終引發癌癥。到1990年，科學家通過在小鼠模型中表達

BCR-ABL

新藥研發之路與“神藥”誕生

盡管CML的發病機制在20世紀90年代才基本闡明，但其治療探索早已起步。20世紀80年代早期，干擾素α問世，與放療以及后續出現的烷基化劑、羥基脲共同構成了當時的主要治療手段。同種異體干細胞移植也在同期被證實可為部分患者帶來長期無病生存甚至治愈的希望，盡管治療風險較高。

然而，對大多數CML患者而言，這些傳統療法效果仍然有限。因此，開發更有效療法迫在眉睫。

隨著對CML發病機制認識的深入，Bcr–Abl蛋白激酶被視為潛在的靶向治療突破口。20世紀80年代末，Ciba Geigy公司（后與Sandoz合并成立諾華）啟動了針對蛋白激酶抑制劑的研發。在一個針對蛋白激酶C（PKC）的項目中，研究人員發現一種2-苯氨基嘧啶衍生物具有成藥潛力，能夠同時抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶。盡管該化合物特異性較差，不具備直接治療價值，卻為后續藥物研發提供了關鍵起點。

基于此先導結構，研究團隊開展了一系列合成優化工作，不僅提升了分子的藥理特性，也實現了口服給藥的可能。經過多輪結構修飾，最終獲得的分子顯示出極高的特異性抑制能力：只要細胞表達Bcr-Abl蛋白，其生長即受到顯著抑制。研究人員判斷其已具備推進至下一階段的潛力。

在隨后的臨床前實驗中，研究人員進一步優化了給藥方案，并獲得了積極數據。1998年6月，這款名為伊馬替尼的Bcr-Abl抑制劑進入歷史性的人體試驗階段。該1期臨床試驗的主要目標是尋找最大耐受劑量。研究招募了經既往治療無效的重癥患者，每天口服伊馬替尼。結果顯示，藥物耐受良好，且療效“驚人”：在54名接受300 mg劑量治療的患者中，53名實現了血液學上的完全緩解！

這一突破性進展迅速推動伊馬替尼進入2期臨床試驗。1999年啟動的2期研究再次驗證了其療效，并顯示療效持久：治療一年半后，患者無進展生存率仍達89.2%。基于此，美國FDA在2期臨床試驗后即加速批準該新藥上市。這款藥物的產品名即為廣為人知的格列衛。

獲批之后，其3期臨床試驗進一步完成。與標準治療相比，伊馬替尼在所有關鍵療效指標上均展現出顯著優勢。該藥物徹底改變了CML的治療格局：患者五年生存率大幅提升至89%，且在治療5年后，存活患者中仍有高達98%的患者維持血液學完全緩解。基于卓越的臨床效益，伊馬替尼被WHO納入基本藥物標準清單，成為了全球CML治療的基石藥物。

解決耐藥性，更多創新療法涌現

伊馬替尼自2001年獲批問世以來，在CML的治療上取得了堪稱難以復制的抗癌奇跡。然而，隨著其成為一線療法，臨床上逐漸出現多種耐藥機制，部分與BCR-ABL基因相關，部分則不相關。據統計，每年約4%的患者會對伊馬替尼產生耐藥。

2006年6月，百時美施貴寶公司的Sprycel（dasatinib，達沙替尼）獲得FDA批準。這是一種口服多激酶抑制劑，用于對包括伊馬替尼在內的治療方案耐藥或不能耐受的CML所有病期的成人患者。研究發現，伊馬替尼耐藥常伴隨Bcr–Abl蛋白激酶結構域突變，阻礙藥物與靶點結合。而達沙替尼在與Abl蛋白結合時對蛋白構象要求較寬松，對除T315I突變株外的多數耐藥突變仍具活性，可抑制來自伊馬替尼敏感或耐藥患者的Bcr-Abl陽性骨髓前體細胞增殖，延長患者生存期。

2007年10月，諾華公司的Tasigna（nilotinib，尼洛替尼）于獲FDA批準治療對現有療法有耐藥性或不耐受的CML患者。這種化合物也具多重抑制活性，可抑制Abl和Src激酶家族的多個成員。在后續長達10年的ENESTnd研究中，初治CML患者接受尼洛替尼或伊馬替尼作為一線治療的10年預估總生存率都能達到約90%！

輝瑞公司的Bosulif（bosutinib，博舒替尼）于2012年9月在美國獲批，用于治療對既往治療耐藥或不耐受的慢性期、加速期或急變期的費城染色體陽性CML（Ph+ CML）成人患者。一項3期臨床研究顯示，與接受標準療法的對照組相比，接受博舒替尼治療的患者在12個月后達到的主要分子學緩解（MMR）的比例更高，完全細胞遺傳學緩解率（CCyR）達77.2％，優于對照組的66.4％。

同年12月，Ariad Pharmaceuticals公司的Iclusig（ponatinib，帕納替尼）被FDA批準上市，用于治療對酪氨酸激酶抑制藥耐藥或不能耐受的不同病期的CML。在一項有449例CML和Ph+ ALL患者參與的臨床試驗中，大多數CML患者表達費城染色體遺傳突變細胞的百分率降低，主要細胞遺傳學緩解也證實了帕納替尼的有效性。

在中國，翰森制藥研發的TKI藥物——豪森昕福（甲磺酸氟馬替尼）于2019年11月獲批，用于治療Ph+ CML慢性期成人患者。這是在TKI藥物尼洛替尼分子結構上進行優化的二代分子靶向藥，對胰腺、肝腎功能損傷明顯下降。2021年11月，第三代Bcr-Abl TKI耐立克（奧雷巴替尼）在中國正式獲批，它能高效抑制Bcr-Abl及包括

T315I

Bcr-Abl

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就在奧雷巴替尼獲批的前一個月，FDA加速批準了一款變構抑制劑新藥Scemblix（asciminib，阿思尼布），治療既往接受過兩種以上TKI治療的慢性期Ph+ CML成人患者，同時對該類患者中攜帶

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不斷接近“治愈”彼岸

隨著伊馬替尼等藥物的應用，大多數CML已變成了可長期管理的“慢性病”。但為了防止疾病進展或復發，很多CML患者通常需要終身服藥；而且隨著病情得到有效控制，越來越多的患者期望獲得更高的生活質量，并渴望實現徹底治愈。值得期待的是，現有大量研究證實，某些類型CML患者在達到持續深度分子學緩解后，具備安全停藥的可能性，未來有望僅需定期復查。

針對相當一部分患者面臨的耐藥或不耐受問題，除TKI藥物和造血干細胞移植外，近年來也涌現出針對CML干細胞和特異性信號通路的靶向藥物。此外，免疫療法作為清除微小殘留病灶的補充策略，也日益受到關注。

可以看出，CML的治療已從昔日的“絕癥”，逐步走向有藥可治，甚至部分患者可實現功能性治愈。過去25年間，全球監管機構已批準多款CML創新療法。與此同時，目前數十種針對CML的新療法正處于研發階段，涵蓋小分子靶向藥、細胞療法、抗體藥物及寡核苷酸療法等多種類型，有望在未來為患者帶來新的希望。

隨著科研工作者不斷突破CML治療中的一個個難關，相信治愈的曙光將逐漸照進現實，為更多患者帶來希望。藥明康德也將持續以一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力支持全球合作伙伴加速創新藥物的研發生產，讓科學突破真正轉化為患者的福祉。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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