致敬時(shí)代丨全球近2億人受困！針對失明的主要原因，創(chuàng)新療法助他們“點(diǎn)亮”失去的世界

編者按：2025年，藥明康德迎來創(chuàng)立25周年的重要里程碑。值此契機(jī)，我們向所有與我們共同書寫產(chǎn)業(yè)變革篇章的科學(xué)家、醫(yī)藥人和投資者致以衷心感謝與誠摯敬意，也特別推出“致敬時(shí)代”系列，回顧全球同仁如何借助科學(xué)與合作的力量，不斷拓展治療邊界、改善患者命運(yùn)。

四分之一個世紀(jì)的堅(jiān)守，只為加速每一款新藥的誕生。下一個25年，我們將繼續(xù)心懷感恩與敬畏，依托獨(dú)特的CRDMO模式，與全球伙伴攜手同行，共赴健康未來。

導(dǎo)致視力“黑洞”的疾病

19世紀(jì)中葉，一種特殊的眼部疾病逐漸引起了醫(yī)學(xué)界的注意。不少患者有著相似的困擾：他們的視力開始下降，眼中的輪廓也逐漸變形。醫(yī)生們檢查后發(fā)現(xiàn)，在患者視網(wǎng)膜中央名為黃斑的區(qū)域內(nèi)，散布著異常的白色斑點(diǎn)或是出血點(diǎn)。研究者們意識到，視網(wǎng)膜中發(fā)生了某種病變，但確切的病因無人知曉。

荷蘭眼科病理學(xué)家Franciscus Donders博士決心揭開謎團(tuán)，他在顯微鏡下觀察逝者的眼球樣本時(shí)，捕捉到一條重要線索：在退化的視網(wǎng)膜上，一類被稱作玻璃膜疣（drusen）的斑點(diǎn)會壓迫視網(wǎng)膜，甚至影響視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的功能。這些特征在七八十歲的老人眼中尤為常見。盡管沒有提出描述這一病癥的具體名詞，但Donders博士的發(fā)現(xiàn)為后續(xù)探索指明了方向。

隨后上百年間，科學(xué)家們陸續(xù)將老年性弱視、黃斑的病變、視網(wǎng)膜血管滲出等現(xiàn)象聯(lián)系到一起，并且提出了一系列描述這種癥狀的術(shù)語。直到上世紀(jì)80年代，年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）這一名稱出現(xiàn)并得到廣泛使用。

全球目前有接近2億人受到AMD的困擾。到2040年，患者數(shù)量預(yù)計(jì)將進(jìn)一步增加到2.88億。AMD已經(jīng)成為導(dǎo)致老年人群失明的首要原因。

圖片來源：123RF

AMD可分為兩種類型：萎縮性（干性）AMD和滲出性（濕性）AMD。

其中，干性AMD占病例的85%，典型特征是視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和光感受器細(xì)胞逐漸萎縮，同時(shí)視網(wǎng)膜的炎癥、活性氧水平增加。

濕性AMD雖然僅占15%，卻是嚴(yán)重視力喪失的最主要原因之一。除了炎癥水平升高，濕性AMD最顯著的特點(diǎn)是，視網(wǎng)膜等區(qū)域會產(chǎn)生侵襲性的新生血管。這些脆弱的血管極易破裂，造成脂質(zhì)、血液在視網(wǎng)膜中滲漏、聚集，壓迫感光細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，導(dǎo)致它們退化并死亡。

作為光感受器最集中的區(qū)域，位于視網(wǎng)膜中央的黃斑遭受了最嚴(yán)重的不可逆損傷。這些患者的視野中央如同被一枚逐漸長大的“黑洞”吞噬，只能用余光辨認(rèn)周圍的一切。

20世紀(jì)80年代，激光光凝療法成為治療濕性AMD的首選方法，它能通過破壞異常新生血管來延緩病情進(jìn)展。不過，這種療法具有破壞性，易導(dǎo)致視野缺損并且復(fù)發(fā)率高。光動力療法帶來了更精準(zhǔn)的治療方式，可在不損傷周圍組織的情況下封閉異常血管。但它仍無法從根源阻斷血管生成，療效有限且需反復(fù)治療。

因此，AMD患者亟需一種能從源頭阻止破壞信號的方法。

濕性AMD治療里程碑

進(jìn)入21世紀(jì)，科學(xué)界對血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的全新認(rèn)知為濕性AMD治療帶來了轉(zhuǎn)機(jī)。

健康情況下，VEGF可以維護(hù)眼睛脈絡(luò)膜的毛細(xì)血管發(fā)育，同時(shí)還能保證視網(wǎng)膜神經(jīng)元的血液供給，防止缺血性凋亡。然而，VEGF一旦過度表達(dá)，就可以異常激活黃斑區(qū)域的血管生成活動，最終造成不可逆的中心視力損傷。

至此，一場靶向VEGF的AMD療法革命蓄勢待發(fā)。

2004年，Macugen（pegaptanib）成為首個獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療濕性AMD的抗VEGF藥物。它的作用機(jī)制類似于一把特制的鑰匙，能夠特異性地插入并堵住VEGF-A165這一主要致病亞型的“鎖孔”，提升AMD患者的視力。

不過，在VEGF-A165之外，還有其他亞型的VEGF在AMD病理中同樣扮演了重要角色，而Macugen的特異性意味著它的阻斷范圍有限。

盡管如此，Macugen的成功上市無疑是一次破冰之旅，驗(yàn)證了玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物這一治療途徑的安全性與可行性。

不久之后，一款改變濕性AMD治療格局的新藥登場。

由基因泰克（Genentech，現(xiàn)為羅氏[Roche]旗下子公司）開發(fā)的Lucentis（ranibizumab，雷珠單抗）是一種人源化的抗VEGF單克隆抗體片段。如果說Macugen是“專屬鑰匙”，Lucentis就是一把“萬能鑰匙”，能以高親和力結(jié)合并抑制所有VEGF-A亞型。

Lucentis的兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)結(jié)果令人振奮。其中一項(xiàng)試驗(yàn)中，與對照組相比，每月接受Lucentis玻璃體注射的患者，超過94%避免了視力進(jìn)一步喪失，這一比例在對照組中僅有約62%。此外，約四分之一到三分之一的患者視力得到了顯著提升。在另一項(xiàng)試驗(yàn)中，Lucentis的治療效果顯著優(yōu)于光動力療法。Lucentis于2006年獲批，迅速成為了全球治療濕性AMD的標(biāo)準(zhǔn)療法。

2011年，拜耳（Bayer）和再生元（Regeneron）公司推出的Eylea（aflibercept，阿柏西普）開啟了又一項(xiàng)抗VEGF治療策略。Eylea并非抗體，而是一種重組融合蛋白，其設(shè)計(jì)更為精巧：它融合了VEGF受體1和2的結(jié)合域，能夠更緊密地“抓住”VEGF-A、VEGF-B以及胎盤生長因子。因此，Eylea的作用持續(xù)時(shí)間更長。

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患者僅需在初始三個月內(nèi)每月完成注射，之后就能轉(zhuǎn)為每兩個月注射一次Eylea。這種治療方式的效果與每月注射Lucentis完全相同。這意味著患者每年的注射次數(shù)可從12次減少到8次，減輕了治療負(fù)擔(dān)，以及反復(fù)注射帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)。Eylea的上市為需要長期治療的患者和醫(yī)生提供了一個更具可持續(xù)性的管理方案。

“一石二鳥”新策略

隨著更多臨床數(shù)據(jù)的涌現(xiàn)，科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)部分濕性AMD患者在使用抗VEGF藥物后應(yīng)答并不如預(yù)期，或很容易出現(xiàn)耐藥。為了幫助這部分患者緩解癥狀，研究者開始尋找第二條血管生成相關(guān)信號通路。

血管生成素-2（Ang-2）是另一種參與血管生成和炎癥過程的細(xì)胞因子。研究指出，Ang-2和VEGF-A協(xié)同作用，通過破壞血管穩(wěn)定性形成新的滲漏血管，增加炎癥的發(fā)生，從而驅(qū)動AMD等視網(wǎng)膜疾病。因此，同時(shí)靶向Ang-2和VEGF-A成為濕性AMD療法開發(fā)的新方向。

2022年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了基因泰克同時(shí)靶向Ang-2和VEGF-A的雙特異性抗體Vabysmo（faricimab，法瑞西單抗）上市，這也是第一款用于治療眼科疾病的雙特異性抗體。

值得一提的是，Vabysmo首次獲配的適應(yīng)癥不僅有濕性AMD，還有另一類眼科疾病：糖尿病性黃斑水腫（DME）。

DME影響了全球超2000萬人，是工作年齡成年人視力喪失的主要原因。對于DME患者，高血糖水平導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管受損、滲漏液體，引起黃斑腫脹，從而影響視力。

在分別針對濕性AMD患者和DME患者的臨床試驗(yàn)中，相比于每2個月給藥一次的標(biāo)準(zhǔn)治療，Vabysmo每4個月給藥一次就可以獲得相當(dāng)甚至更優(yōu)異的視力改善，并且安全與耐受性良好。

在2024年公布的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，經(jīng)過4年的Vabysmo治療，超過90%的DME患者達(dá)到癥狀消失的標(biāo)準(zhǔn)！

值得一提的是，F(xiàn)DA還在2023年批準(zhǔn)Vabysmo用于治療另一種常導(dǎo)致視力喪失的視網(wǎng)膜血管疾病——視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）。

更多創(chuàng)新策略“點(diǎn)亮”視力

其他療法類型同樣蘊(yùn)藏著治療AMD的希望。

例如，REGENXBIO與艾伯維（AbbVie）聯(lián)合開發(fā)的在研療法ABBV-RGX-314，使用腺相關(guān)病毒8（AAV8）載體攜帶表達(dá)抗VEGF抗體片段的基因。它在體內(nèi)表達(dá)的蛋白通過阻斷VEGF信號傳導(dǎo)，抑制血管生成和視網(wǎng)膜液體聚集。根據(jù)2期臨床數(shù)據(jù)，濕性AMD患者接受ABBV-RGX-314治療9個月后，治療負(fù)擔(dān)下降了97%。

另一款能夠抑制4種血管生成因子（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和PlGF）的在研基因療法4D-150，也在治療濕性AMD的2期臨床試驗(yàn)中呈現(xiàn)出積極數(shù)據(jù)。高劑量4D-150可將抗VEGF注射治療的年化注射率降低89%，63%的患者在接受治療后的24周內(nèi)無需補(bǔ)充注射抗VEGF藥物。

值得一提的是，干性AMD也在近年迎來了關(guān)鍵療法的獲批。

干性AMD引起的地圖樣萎縮（GA）是干性AMD的終末期表現(xiàn)。這種由于過量補(bǔ)體活化引起的不可逆病變，導(dǎo)致黃斑區(qū)域的視網(wǎng)膜細(xì)胞大量死亡。因此，補(bǔ)體蛋白成為治療地圖樣萎縮的重要靶點(diǎn)。

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2023年，靶向C3補(bǔ)體蛋白的療法Syfovre（pegcetacoplan），以及抑制C5補(bǔ)體蛋白的RNA適配體（aptamer）療法Izervay（avacincaptad pegol）相繼上市，成為前兩款獲FDA批準(zhǔn)用于治療干性AMD引起的地圖樣萎縮的療法。

一體化平臺賦能眼科新藥研發(fā)

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德很高興在25年發(fā)展歷程中助力合作伙伴，加速治療AMD的創(chuàng)新療法問世，造福病患。長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個階段的需求，通過獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO模式，助力更多藥物加速從實(shí)驗(yàn)室來到患者身邊。

例如，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺體內(nèi)藥理學(xué)部眼科藥效平臺專注于眼部疾病的研究與治療，驗(yàn)證了多種眼部疾病模型，同時(shí)可以提供系統(tǒng)的眼科藥效評價(jià)、non-GLP安全性評價(jià)、PK分析等服務(wù)。此外，藥明康德DMPK已建立臨床前動物眼科藥代評價(jià)平臺，能夠熟練操作臨床前大小動物的各種眼局部給藥、各種眼部細(xì)分組織的樣品采集和藥物濃度分析。藥明康德DMPK的定量全身放射自顯影技術(shù)（QWBA）平臺可用于評價(jià)眼科藥物在臨床前動物眼部各精細(xì)組織的分布情況，為客戶的新藥研發(fā)提供助力。

隨著各種創(chuàng)新藥物的涌現(xiàn)，過去被認(rèn)為不可逆的AMD已經(jīng)能得到有效遏制，許多患者有了重新恢復(fù)清晰視力的希望。展望下一個25年，我們相信更多有效的AMD藥物將繼續(xù)走向前臺，“點(diǎn)亮”患者丟失的世界。

正如藥明康德的愿景一樣：“讓天下沒有難做的藥，難治的病。”在這條追光之路上，我們期待更多療法早日到來，AMD患者也能擁抱美好的光明未來。

參考資料：

[1] de Jong PT. A Historical Analysis of the Quest for the Origins of Aging Macula Disorder, the Tissues Involved, and Its Terminology. Ophthalmol Eye Dis. 2016 Nov 1;8(Suppl 1):5-14. doi: 10.4137/OED.S40523

[2] Fabre, M. et al., Recent Advances in Age-Related Macular Degeneration Therapies. Molecules 2022, 27, 5089. https://doi.org/10.3390/molecules27165089

[3] Fleckenstein M, Schmitz-Valckenberg S, Chakravarthy U. Age-Related Macular Degeneration: A Review. JAMA. 2024;331(2):147–157. doi:10.1001/jama.2023.26074

[4] Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. N Engl J Med 2006;355:1419-1431. DOI: 10.1056/NEJMoa054481

[5] Ring Therapeutics Presents New Data on Anellogy? Platform at the 27th Annual American Society of Gene & Cell Therapy Conference. Retrieved May 9, 2024, from https://ringtx.com/news/ring-therapeutics-presents-new-data-on-anellogy-platform-at-the-27th-annual-american-society-of-gene-cell-therapy-conference/

[6] U.S. FDA Approves Expanded Label for Astellas' IZERVAY? (avacincaptad pegol intravitreal solution) for Geographic Atrophy. Retrieved February 13, 2025 from https://www.prnewswire.com/news-releases/us-fda-approves-expanded-label-for-astellas-izervay-avacincaptad-pegol-intravitreal-solution-for-geographic-atrophy-302375403.html

[7] Roche’s Susvimo maintains vision over five years with two refills per year in people with neovascular age-related macular degeneration (nAMD). Retrieved August 1, 2025 from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/08/01/3126063/0/en/Roche-s-Susvimo-maintains-vision-over-five-years-with-two-refills-per-year-in-people-with-neovascular-age-related-macular-degeneration-nAMD.html

[8] Roche’s Vabysmo showed extended durability, continued efficacy and a consistent safety profile in long-term diabetic macular edema (DME) study. Retrieved July 17, 2024, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2024-07-17b

免責(zé)聲明：本文 僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療 方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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