吃對食物也能抗阿爾茨海默?。縉utrients：佛手柑內酯破解難題，抑制炎癥還改善記憶

阿爾茨海默病（AD）是全球老年癡呆癥的主要原因，患者腦內典型病理特征包括淀粉樣β斑塊和高磷酸化Tau蛋白沉積。此外，神經炎癥，尤其是由微膠質細胞和星形膠質細胞介導的炎癥反應，已被證實在AD發病機制中發揮關鍵作用。現有針對Aβ的藥物雖能減少Aβ負荷，但臨床療效有限，主要因未能有效緩解腦內神經炎癥。因此，尋找能同時調控Aβ病理和神經炎癥的新型治療策略尤為迫切。

佛手柑內酯（Bergapten，BG）作為一種廣泛存在于佛手柑、葡萄柚、芹菜等多種食物和中草藥中的天然小分子，具有良好的口服生物利用度及穿越血腦屏障能力。其抗炎、抗氧化、抗抑郁和抗腫瘤等多種藥理效應被廣泛報道。先前研究表明，BG能緩解小鼠的記憶障礙和抑郁樣行為，部分機制涉及抑制NF-κB及MAPK信號通路。然而，BG在阿爾茨海默病神經炎癥中的長期作用及其具體機制尚不明確。

本研究結合生物信息學和實驗驗證。首先，從公共數據庫篩選BG與AD相關的靶點，進行GO和KEGG富集分析，重點關注信號通路。隨后構建蛋白質相互作用網絡，利用分子對接技術驗證BG與關鍵MAPK通路蛋白的結合能力。 動物實驗采用6個月齡的5×FAD轉基因小鼠，隨機分為BG治療組與對照組，連續30天每日口服BG（30 mg/kg）。采用新物體識別（NOR）和莫里斯水迷宮（MWM）測試評估認知功能。免疫熒光染色檢測腦內Aβ沉積、微膠質與星形膠質細胞激活情況。RT-qPCR檢測促炎細胞因子表達，Western blot分析MAPK通路蛋白表達。 體外實驗使用Aβ刺激的BV2小膠質細胞模型，評估BG對炎癥因子表達及MAPK信號的調控作用，并通過CCK-8法確認BG細胞毒性。

結果發現，生物信息學分析顯示50個BG和AD的交集靶點顯著富集于MAPK信號通路，PPI網絡揭示NF-κB1、PTK2、MET、PDGFRB及MAP3K8為核心節點。分子對接證實BG與這些蛋白存在穩定的結合位點。BG治療顯著改善5×FAD小鼠的短期及長期物體識別記憶和空間學習記憶，表現為NOR測試中對新物體的偏好恢復及MWM訓練中逃避潛伏期縮短和探針測試中目標區停留時間增加。

BG顯著減少5×FAD小鼠海馬及皮層區的Aβ斑塊負荷，抑制微膠質細胞（Iba-1陽性）激活，但對星形膠質細胞（GFAP陽性）激活無明顯影響。BG降低5×FAD小鼠腦內及Aβ刺激BV2細胞中的促炎因子IL-6、TNF-α和IL-1β的表達，證實其抗炎作用。Western blot分析顯示BG顯著抑制5×FAD小鼠海馬及Aβ刺激BV2細胞中MAPK通路關鍵蛋白ERK的磷酸化，提示BG通過抑制MAPK信號通路減輕神經炎癥。

綜上，BG作為一種天然小分子，通過抑制MAPK信號通路的活化，緩解阿爾茨海默病模型中的Aβ病理及神經炎癥，顯著改善認知功能，具有開發為AD預防及治療藥物的潛力。

參考資料：

[1]Zhang, J.; Zhang, J. Natural Small-Molecule Bergapten Ameliorates Amyloid-β Pathology and Neuroinflammation in Alzheimer’s Disease. Nutrients 2025, 17, 3218. https://doi.org/10.3390/nu17203218

撰文 | 梅斯醫學

編輯 | 木白

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