上海
在人類胚胎發(fā)育的奇妙進程中，大腦的形成始終是最復(fù)雜且精密的過程之一。而在這一過程中，Notch信號通路就像一位隱形的調(diào)控者，掌控著神經(jīng)細胞的命運走向，對大腦皮質(zhì)的正常發(fā)育至關(guān)重要。
近日，發(fā)表在
Int J Mol Sci上的一項研究
Functional Divergence of NOTCH1 and NOTCH2 in Human Cerebral Organoids Reveals Receptor-Specific Roles in Early Corticogenesis深入探究了Notch信號通路中NOTCH1NOTCH2這兩種受體在人類早期皮質(zhì)發(fā)生過程中的功能差異為我們揭開了大腦發(fā)育的更多奧秘。
Notch信號通路通過細胞間的直接相互作用，在神經(jīng)祖細胞的自我更新以及向神經(jīng)元和各類神經(jīng)膠質(zhì)細胞的分化之間維持著微妙的平衡，其異常活動還與多種神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)，如皮質(zhì)發(fā)育畸形、智力障礙、自閉癥等。在哺乳動物中，已知有四種Notch受體，其中
NOTCH1
NOTCH2在大腦皮質(zhì)發(fā)育中尤為關(guān)鍵。雖然在小鼠模型中，二者的功能已有一定研究，但在人類大腦發(fā)育中，它們的具體作用尚不明確。
為了探索這一問題，研究人員采用大腦類器官作為人類早期皮質(zhì)發(fā)生的體外模型，通過慢病毒介導(dǎo)的shRNA技術(shù)分別敲低NOTCH1和NOTCH2。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這兩種受體在人類早期皮質(zhì)發(fā)育中展現(xiàn)出了顯著的功能差異。
敲低NOTCH1會顯著影響類器官的生長，到第20天時，其橫截面積較對照組減少了1.8倍，而NOTCH2的敲低對類器官大小無明顯影響。同時，NOTCH1缺失的類器官表面形態(tài)明顯簡化，表面拐點數(shù)量減少5.5倍，NOTCH2敲低則未影響這一參數(shù)。
NOTCH1
NOTCH2敲低對大腦類器官大小和外部形態(tài)的影響
在腦室樣結(jié)構(gòu)（VLS）的形成方面，
NOTCH1敲低的類器官在第20天出現(xiàn)嚴重的lumen化缺陷，VLS數(shù)量減少6.5倍，總面積減少38.3倍；
NOTCH2敲低的類器官VLS數(shù)量和面積與對照組相當，但二者的VLS厚度均有一定程度減少，
NOTCH1敲低組減少1.6倍，
NOTCH2敲低組減少1.2倍。
NOTCH1調(diào)控大腦類器官中腦室樣結(jié)構(gòu)的形成和頂端極性
進一步研究發(fā)現(xiàn)，NOTCH1對放射狀膠質(zhì)細胞（RGC）的命運決定和維持至關(guān)重要。第20天時，
NOTCH1敲低的類器官中幾乎完全缺失PAX6陽性的RGC，相對面積減少28.6倍，而
NOTCH2敲低對PAX6表達無影響。到第45天，
NOTCH1敲低的類器官中PAX6陽性區(qū)域仍幾乎不存在，且神經(jīng)元標志物TUBB3陽性區(qū)域也幾乎缺失，表明早期祖細胞身份的破壞導(dǎo)致了后期神經(jīng)發(fā)生的受損。
NOTCH1的缺失破壞了大腦類器官中RGC的命運決定和神經(jīng)發(fā)生
在增殖能力和分裂模式上，第20天時，
NOTCH1敲低的類器官中VLS處的PH3陽性細胞減少1.5倍，
NOTCH2敲低組減少1.4倍；第45天，
NOTCH1敲低的類器官因VLS形成不足被排除分析，
NOTCH2敲低組則與對照組無顯著差異。此外，
NOTCH1敲低的類器官在第20天時水平分裂（0-30°）的細胞比例減少16%，且細胞周期退出減少2.1倍，
NOTCH2敲低則無顯著影響。
NOTCH1調(diào)控大腦類器官中RGC的增殖、紡錘體定向和細胞周期動態(tài)
綜上所述，這項研究清晰地表明，在人類早期皮質(zhì)發(fā)生過程中，
NOTCH1
NOTCH2具有非冗余且時間上不同的作用。NOTCH1在類器官生長、管腔形態(tài)發(fā)生、放射狀膠質(zhì)細胞身份維持和祖細胞增殖等早期發(fā)育過程中發(fā)揮著不可或缺的作用，而NOTCH2對這些早期過程的影響則不顯著這一發(fā)現(xiàn)不僅加深了我們對Notch信號通路在人類神經(jīng)發(fā)育中特異性功能的理解，也為探索相關(guān)神經(jīng)發(fā)育障礙的發(fā)病機制提供了重要線索。
未來，隨著研究的深入，我們有望進一步揭示這兩種受體的下游調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為神經(jīng)發(fā)育疾病的診斷和治療開辟新的途徑，讓我們更好地理解生命最初的奧秘，守護大腦發(fā)育的每一個關(guān)鍵步驟。
參考資料：
[1]Yakovleva S, Knyazeva A, Yunusova A, et al. Functional Divergence of NOTCH1 and NOTCH2 in Human Cerebral Organoids Reveals Receptor-Specific Roles in Early Corticogenesis. Int J Mol Sci. 2025;26(15):7309. Published 2025 Jul 29. doi:10.3390/ijms26157309
來源 | 生物谷
撰文 | 生物谷
編輯 | 木白
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