代表下一代IO基石藥，維立志博的LBL-024有何魔力？

文丨云潭

從跟隨到領跑，中國創新藥令世界側目。

當腫瘤免疫療法領域PD-1/PD-L1單抗進入探索天花板時，希望的火炬已經由雙抗技術點燃：從康方AK112為代表的PD-1/VEGF雙抗讓各界認識到雙抗能夠替代單抗（尤其是提升療效方面），到信達IBI363（PD-1/IL2）展示了在延長生存期方面激動劑雙抗的優勢。

業界的關注點逐步聚焦在哪款雙抗能夠在療效、延長生存期和安全性這三個方面作為下一代基石藥皆具競爭力，更好滿足PD-1/PD-L1單抗未能滿足的臨床需求。也許維立志博全球領先PD-L1/4-1BB雙抗LBL-024（奧帕替蘇米單抗）就是其中最為有力的代表。

【冷腫瘤有效的廣譜大藥】

作為全球首個進入關鍵注冊臨床階段的4-1BB靶向藥物，LBL-024自維立志博2025年7月香港資本市場上市后受到更多關注。

LBL-024誕生于維立志博自主研發并具有知識產權的X-body?平臺，需要重點提及的是，這是一種同時靶向PD-L1與4-1BB的雙特異性抗體，研發初衷是為了解決PD-1/PD-L1抗體無法解決的核心痛點。

2014年，PD-1單抗誕生K藥和O藥“雙雄”，腫瘤免疫療法（IO）風起云涌，K藥也成功問鼎“藥王”。然而，作為腫瘤免疫療法鼻祖的PD-1/PD-L1應答率僅20%左右，易產生耐藥，局限性顯著。這主要是由于它僅恢復T細胞功能，幾乎不改變T細胞數量。

基于多靶點聯合治療的新一代腫瘤免疫療法（IO 2.0），成為破題的風口。

以康方AK112（PD-1/VEGF）為代表的“免疫+抗血管生成”策略，在關鍵Ⅲ期HARMONi-2頭對頭研究中AK112療效擊敗K藥，無進展生存期（PFS）數據表現突出，但總生存期（OS）的期中分析未達統計學顯著，這可能與VEGF靶點的拖尾效應較弱有關。且PD-1/VEGF雙抗更多的是解決了PD-1和VEGF聯用的毒性問題，并沒有解決T細胞耗竭帶來的免疫耐藥問題。

信達IBI363（PD-1/IL2）在2025年北美腫瘤年會（ASCO）上展示了在提升療效和延長生存期方面激動劑雙抗的優勢，因為激動劑能夠激活腫瘤微環境中凋亡的人體免疫的主要戰士T細胞，并能將T細胞數量從幾十個擴增到幾萬個，從而持續長久對抗癌細胞。然而，IBI363的ASCO數據顯示其安全性有較大缺陷，每個適應癥都有數個因治療死亡案例，這為其作為基石藥前景打上問號。

維立志博的LBL-024（PD-L1/4-1BB）引入了能激活T細胞的激動劑4-1BB。4-1BB就像一顆“魔法子彈”，能夠重新激活凋亡的T細胞并大量擴增，尤其適合對PD-1/PD-L1耐藥或無效的冷腫瘤。在肺外神經內分泌癌、小細胞肺癌、膽道癌等數個已有初步臨床試驗數據的癌種中，LBL-024展示了遠超PD-1/PD-L1的療效結果，顯著延長生存期。期待并關注LBL-024今年下半年陸續開展臨床試驗的非小細胞肺癌、黑色素瘤、肝癌、卵巢癌和三陰乳腺癌的數據。在安全性方面，其通過在泛癌種廣泛表達PD-L1靶向腫瘤微環境，實現條件激活4-1BB作為激動劑的功能，并通過降低4-1BB的結合率來保證安全性。截至目前，在已經入組的400多病例的臨床試驗中，都沒有發生劑量限制性毒性事件，其整體安全情況和PD-1/PD-L1單抗類似。

機制上，PD-L1可解除免疫抑制，改善T細胞的質量，起到“松剎車”效果；而4-1BB可激活T細胞，增加T細胞的數量，達到“踩油門”效果；兩者聯手，可提供全新的治療方案。

從臨床試驗數據來看，LBL-024堪稱“冷腫瘤殺手”，目前布局的8個癌種中，肺外神經內分泌癌（EP-NEC）、膽道癌（BTC）、卵巢癌（OC）等都是目前沒有好療效的藥和預后極差的冷腫瘤。

在長期面臨治療困境的EP-NEC領域，LBL-024的臨床研究由北京大學腫瘤醫院沈琳教授牽頭，后線單藥療法的I/IIa期臨床數據顯示，中位總生存期（mOS）達到了現有療法的兩倍；一線聯合化療數據更是一舉打破歷史紀錄，RP2D劑量組ORR達到83.3%，DCR達到100%，堪稱EP-NEC治療領域的里程碑。

由于療效突出，LBL-024比預期提前了4個多月完成肺外神經內分泌癌關鍵注冊臨床試驗的全部患者入組，并在中美兩大醫藥市場取得監管突破（中國藥監局授予其治療肺外神經內分泌癌的突破性療法認定，FDA授予針對肺外神經內分泌癌的孤兒藥資格認定），意味著LBL-024有望成為針對肺外神經內分泌癌的全球首款獲批藥物，更意味著它將是人類歷史上又一個重要免疫靶點4-1BB的全球首次成藥。

布局肺外神經內分泌癌僅是這款藥物的起始站，維立志博目前的探索已覆蓋小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膽道癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌和三陰性乳腺癌等大癌種，并已在多個癌種中取得振奮人心的臨床數據，實現從單點爆破到“一藥多癌”的商業價值延展。

據維立志博半年報披露，在一線小細胞肺癌的II期臨床試驗中，LBL-024聯合化療取得了高達86.5%的ORR和96.2%的DCR。療效數據處于全球第一梯隊，顯著優于當前已獲批的標準療法。

非小細胞肺癌領域，LBL-024的臨床研究由中山大學腫瘤防治中心張力教授親自牽頭，已于今年7月開始入組，目前II期臨床正快速入組中，有望為現有PD-1/PD-L1療效不好或耐藥后的巨大未滿足臨床需要找到解決方案。

事實上，由于醫療界看好其重大潛力，LBL-024臨床試驗的領導研究者（Leading PI）都是業內重磅的專家，除北京大學腫瘤醫院沈琳教授和中山大學腫瘤防治中心張力教授外，還有復旦大學附屬中山醫院的周儉院長、醫科院腫瘤醫院的婦科腫瘤權威吳令英教授、江蘇省人民醫院殷詠梅院長等。

除上述8個癌種外，LBL-024的適應癥還在不斷拓展中，2026年上半年將啟動食管鱗狀細胞癌（ESCC）和胃癌（GC）的臨床研究，廣譜大藥的潛質十分突出。

【IO 2.0時代的基石藥】

可以說，LBL-024的問世，為腫瘤免疫療法開創了新紀元。

4-1BB（CD137）的歷史可最早追溯到1989年，由百時美施貴寶（BMS）研究發現，屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員。第二代CAR-T治療之所以有效，正是加入4-1BB這樣的共刺激分子，從而解決了第一代CAR-T無效的問題。

然而，過去很長一段時間，基于該靶點開發始終繞不開“安全”二字。甚至輝瑞、BMS等MNC均在臨床二期折戟。所開發的藥物因全身性、非選擇性的4-1BB激活，尤其是他們用單抗作為切入點，無法做到條件激活，從而引發系統性毒副作用，尤其是嚴重的肝毒性。因此，只能以較低劑量使用，從而限制藥效發揮。

維立志博的條件性激活設計，利用雙抗的靶向機制，使4-1BB恰到好處的僅在表達腫瘤相關抗原的腫瘤微環境中激活，從而實現“最佳療效+最低毒性”雙加持，讓LBL-024在下一代IO藥物的競爭中成功跳出了傳統4-1BB藥物“毒性制約療效”的困境，構建起難以替代的核心競爭力，成為推動其向IO 2.0時代核心基石藥物邁進的關鍵底氣。

觀察下一代雙抗的競爭格局，信達PD-1/IL-2雙抗（IBI363）在臨床試驗中，Q3W組最高劑量3mpk，Q2W組最高劑量1mpk，整體的治療相關嚴重不良反應高達22.8%。1mpk Q2W給藥162人，151人可評估，有1例治療期間不良事件（TEAE）引起的死亡和1例治療相關不良事件（TRAE）引起的死亡，3mpk Q3W給藥38人，15人可評估，有1例TEAE引起的死亡。

康方的AK112用于后線治療EGFR突變NSCLC的大樣本三期臨床數據明顯低于預期。此前的小樣本二期臨床數據顯示，中位PFS為8.5個月，ORR為68.4%，≥3級TEAE發生率為51.2%，而三期臨床322例患者的中位PFS降低至7.06個月，ORR降低至50.6%，≥3級TEAE發生率上升至61.5%，加上PFS的HR顯著性可能最終無法轉化為OS的顯著性，在同類競品中的優勢地位顯著減弱。

對比來看，LBL-024目前臨床研究中已有400多人入組，其聯合化療的耐受性良好，所有劑量均未報告劑量限制毒性（DLT），相關不良反應以1-2級為主。

癌癥治療的未來將著眼于新聯合療法，尤其是各大藥企在全面發力的ADC+IO的大戰略下，全球各大藥企都在尋找下個IO基石藥，在保證足夠安全的情況下，和ADC聯用提升療效和延長總生存期。LBL-024的高安全性意味著不管是聯合已有療法或是將來聯合ADC，LBL-024都有更廣闊的應用前景，并憑借其廣譜療效和聯合治療潛力，有望成為下一代腫瘤免疫治療的基石藥物。

【千億賽道的新標桿】

一款藥物是否擁有大藥潛質，很大程度上取決于市場天花板。LBL-024槍口對準的不僅有到2030年發病率超8萬例的肺外神經內分泌癌，更覆蓋小細胞肺癌（46萬例）、非小細胞肺癌（260萬例）等未被滿足的龐大市場。

弗若斯特沙利文預計全球4-1BB抗體市場到2035年將達到174億美元。LBL-024實現了與商業化落地的同頻共振。

LBL-024不僅有望成為first-in-class重磅藥物，其廣譜潛力更奠定了巨大的市場空間。未來，該款藥物將憑借先發優勢和獨占性，更具議價能力和滲透率。

LBL-024預計2026年第三季度提交生物制品許可申請（BLA），有望2027年獲批上市。如此重磅的產品進入商業化層面，將加速推動維立志博商業飛輪的良性運轉。

回顧資本市場，A股自“924”后開啟科技股牛市，H股在“出海+價值回歸+降息周期”三重因素疊加下，創新藥板塊持續走牛，更是中國科技資產的頂梁柱，百利天恒、榮昌生物、復宏漢霖、百濟神州等企業均受到資本青睞，股價迎來一波凌厲的漲幅。

作為后起之秀，維立志博一開始便猛攻first-in-class藥物，而非從Me-too/Me-better起步，聚焦未獲滿足的醫療需求，敢于啃下MNC未能拿下的高地，無疑令資本更加刮目相看。

回望后視鏡，2014年，PD-1單抗K藥（默沙東）和O藥（百時美施貴寶）問世，以黑色素瘤起手，不斷拓寬治療適應癥，目前已累計近30種適應癥。2024年，K藥以295億美元銷售額再度問鼎“全球藥王”，上市10年為默沙東創收超千億美元，O藥同樣榮膺“超級重磅炸彈藥物”之列。

放眼下一個腫瘤免疫療法時代，憑借差異化創新、高價值研發管線、三大核心技術平臺以及精準的市場策略，年輕的維立志博有成為世界級biotech公司的底氣。

更為重要的是，如果成功上市，LBL-024將成為全球首個4-1BB靶點藥物，是繼CTLA-4，PD-1/PD-L1和LAG3后第四個免疫檢查點成藥。作為首次由中國藥企研發成藥的全新靶點藥物，將為中國創新藥再添力作，甚至重塑中國創新藥在全球醫藥產業的地位。

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