疫苗前沿 | 新冠病毒也能做疫苗載體——科學(xué)家開發(fā)首個鼻噴雙價(jià)減毒疫苗，同時防護(hù)新冠和呼吸道合胞病毒

新冠疫情已 經(jīng)從全球大流行逐步演變?yōu)榈胤叫粤餍校《镜淖儺惸_步從未停止。新冠 病毒變異毒株奧密克戎 (Omicron) 及其分支仍在不斷掀起新一 輪感染浪潮。現(xiàn)有的肌肉注射疫苗 ( 比如疫苗和亞單位疫苗 ) 在減少重癥與死亡方面 發(fā)揮了巨大作用，但在阻斷呼吸道感染與傳播上卻力不從心。與此同時，另一種常見的呼吸道病原體 -呼吸道合胞病毒（RSV）， 長期威脅著嬰幼兒和老年人群，每年導(dǎo)致數(shù)百萬例重癥病例和大量住院 ，每年導(dǎo)致全球 10 萬名 5 歲一下兒童死亡 。如何研 發(fā)一種既能誘導(dǎo)呼吸道黏膜免疫、阻止傳播，又能實(shí)現(xiàn)多病原體聯(lián)合防護(hù)的新一代疫苗，成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。

2025 年 9 月 26 日，美國俄亥俄州立大學(xué)李建榮教授 團(tuán)隊(duì)在 Science Advances 在 線發(fā)表研究成果，題為

Development of SARS-CoV-2 as a viral vector: A novel intranasal bivalent vaccine for SARS-CoV-2 and RSV

在以往的疫苗學(xué)研究中， 負(fù)鏈 RNA 病毒（如麻疹病毒、 水泡性口炎病毒 ）是常 見的載體，但 對 冠狀病毒 ( 正鏈 RNA 病毒 ) 作為疫苗載體還沒有報(bào)道。 此次，研究 團(tuán)隊(duì)建立了一個基于酵母重組的反向遺傳系統(tǒng)，僅用兩周時間就成功 構(gòu)建 Omicron JN.1 的完整感染性克隆。 這一技術(shù)突破使 SARS-CoV-2 能 夠被快速改造 致弱 ，成 為新一代疫苗開發(fā)的平臺。

為了保證安全性 和遺傳穩(wěn)定性 ，研究人 員對病毒進(jìn)行了 “ 多 層減毒 ” ：在 病毒非結(jié)構(gòu) 蛋白 (nsp16) 上引入 D130A 突 變以削弱 病毒 RNA 帽子結(jié)構(gòu) 甲基化功能，降低免疫逃逸； 刪除刺突蛋白 弗林蛋白酶 切割位點(diǎn) (furin cleavage site, dFCS ) 以減弱 傳播和致病性；去除 ORF6 – 8 等 輔助蛋白進(jìn)一步削弱復(fù)制能力；并通過修改轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列（ mTRS ）避免與野生株 發(fā)生重組。這些遺傳改造確保了候選病毒在保持免疫原性的同時，大幅提高了安全性 和遺傳穩(wěn)定性 。在此基 礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在病毒基因組中插入了 RSV 穩(wěn)定化的 膜 融合 糖 蛋白（ 或稱為穩(wěn)定化融合前 F 蛋白 , stabilized prefusion F, preF ）。 這一改造使 RSV pre F 蛋白失去了膜融合功能， 因此不具有功能性 ( nonfunctional ) ，并不改變新冠病毒的生物學(xué)特征，同時 pre F 能夠分泌表達(dá)。 這一抗原是當(dāng)下 RSV 疫苗研 發(fā)的關(guān)鍵靶點(diǎn)，能誘導(dǎo)強(qiáng)效中和抗體。由此，研究人員構(gòu)建了多株候選疫苗，其中包括 rJN.1-D130A-dFCS-RSVF 和 rJN.1-mTRS-D130A-dFCS-RSVF 。

動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人振奮。倉鼠模型顯示， rJN.1-D130A-dFCS-RSVF 在 維持良好安全性的同時，能夠誘導(dǎo)出高水平的血清 IgG 、呼吸道 IgA 以及 針對新冠病毒和 RSV 的中和抗體。更重要的是， 僅需單次鼻噴免疫，倉鼠便能在后續(xù)攻擊實(shí)驗(yàn)中同時抵御新冠與 RSV 的感染，病毒在鼻腔和肺部幾乎不可 檢測，肺組織也未見明顯炎癥。相比之下，另一株 rJN.1-mTRS-D130A-dFCS-RSVF 雖然更為安全，但誘導(dǎo)的 RSV 免疫反 應(yīng)不足。

這項(xiàng)研究首次在實(shí)驗(yàn)室中證實(shí)，SARS-CoV-2可以被穩(wěn)定、安全地改造成疫苗載體。與傳統(tǒng)的肌肉注射疫苗相比，鼻噴型減毒活疫苗能夠在呼吸道誘導(dǎo)黏膜免疫，有望真正實(shí)現(xiàn)“防感染、防傳播”。更重要的是，這一平臺不僅適用于新冠和RSV的聯(lián)合防控，還可能擴(kuò)展至流感、副流感等多種呼吸道病原體，為多價(jià)、廣譜的呼吸道疫苗研發(fā)開辟新方向。

該研究由 美國 俄亥俄州立大學(xué) 許嘉宇博士與 Michelle Chamblee 共同擔(dān)任第一作者，李建榮教授 為通訊作者。合作單位包括 Nationwide Children ’ s Hospital 和 The Ohio State University College of Medicine 等。

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撰寫| BioArt

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice