錯過BTK，但絕不能錯過ITK！

引言：TEC家族的非受體酪氨酸激酶包括布魯頓酪氨酸激酶（BTK），TEC蛋白酪氨酸激酶，IL-2誘導(dǎo)的T細胞激酶（ IL-2-inducible T cell kinase，ITK）和酪氨酸蛋白激酶TXK（也稱為RLK）等。

BTK是目前TEC家族藥物開發(fā)最成功的激酶，包括澤布替尼（百濟神州）、奧布替尼（諾誠健華）、阿可替尼等8個上市產(chǎn)品，主要適應(yīng)癥覆蓋了從血液瘤到自免疾病。開發(fā)成功率高，適應(yīng)癥范圍廣、市場空間巨大， 同時在針對B細胞清除開發(fā)的產(chǎn)品還有一眾細胞治療產(chǎn)和TCE，可以說卷出一片黑海。

但作為TEC同家族的ITK靶點，本喵似乎看到了一些跟BTK一樣的開發(fā)潛力，因為很多與T細胞相關(guān)的自免疾病以及T細胞惡性腫瘤目前還存在巨大的未被滿足的臨床需求，如果能開發(fā)出一個合適的產(chǎn)品簡直就是掏著了，今天就跟大家一起來學(xué)習(xí)下這個靶點。

Part 01

ITK 靶點介紹

ITK（Interleukin-2-inducible T-cell kinase）是一種主要在T細胞中表達的酪氨酸激酶，屬于Tec激酶家族。

ITK在T細胞受體（TCR）介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，調(diào)控T細胞的發(fā)育、活化、增殖和細胞因子的產(chǎn)生。除了調(diào)節(jié)TCR之外，還在CD28、CD2、趨化因子受體CXCR4和FcεR介導(dǎo)的信號通路中起至關(guān)重要作用。

ITK是TCR信號通路的關(guān)鍵節(jié)點。從TCR/CD3復(fù)合物激活開始，經(jīng)Src家族激酶（如LCK）到達ITK。ITK激活后，促進PLCγ的功能，推動下游信號，如PKCβ、IKK和NF-κB的激活，最終促進GATA-3和細胞功能實現(xiàn)（T細胞活化、遷移歸巢和增殖）。

Part 02

基于ITK的藥物開發(fā)思路

基于ITK在TCR 信號通路中的關(guān)鍵作用，有幾種藥物開發(fā)的思路：

• ITK阻斷可改變CD4+初始T細胞的分化方向：促進Th1細胞（T-bet）分化——該亞群有助于清除癌細胞和病毒，可以治療T細胞相關(guān)的腫瘤和部分實體瘤。

• 抑制Th2和Th17細胞的生成，相應(yīng)減少炎癥和自身免疫相關(guān)細胞因子的產(chǎn)生（如IL-4、IL-5、IL-17等）。Th2和Th17 參與自身免疫、炎癥、纖維化和過敏類疾病。

• 調(diào)節(jié)Treg（Foxp3）細胞，有助于抗炎反應(yīng)。而Treg可抑制炎癥。

所以基于以上分析，除了在T細胞相關(guān)腫瘤上的應(yīng)用，ITK在自免領(lǐng)域覆蓋的自免疾病就相當多了。

基于此產(chǎn)生的市場空間也是相當大了。有人給了個8500億美金的市場預(yù)測，供大家參考～

Part 03

管線研發(fā)情況

目前針對ITK 的靶點研發(fā)競爭情況不算激烈，大多處于臨床前階段。

其中Corvus pharmaceuticals公司全球范圍內(nèi)唯一重倉ITK靶點的公司，其中一代產(chǎn)品 高選擇性、共價結(jié)合的ITK抑制劑 Soquelitinib在T細胞相關(guān)惡性腫瘤領(lǐng)域進入到了臨床III期階段；在自免領(lǐng)域，今年6月也披露了積極的臨床數(shù)據(jù)。除此之外，同時他們還在開發(fā)具有疾病選擇性特征的第二代和第三代化合物。

Soquelitinib最亮眼的一項數(shù)據(jù)，是近期公布的在特應(yīng)性皮炎里的I期數(shù)據(jù)，大家都知道特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域卷出天際，但現(xiàn)有產(chǎn)品還是有其局限性。

而一項評估SQL在中重度AD患者安全性和初步療效的I期臨床研究的中期結(jié)果。該隨機、雙盲研究設(shè)計為4個隊列（依次入組），每組16例患者（12例接受SQL，4例安慰劑），治療周期為4周，并有額外30天隨訪。

該研究的劑量為100mg BID、200mg QD、200mg BID、400mg QD，其中100mg BID和200mg QD隊列已全部入組。SQL治療組在第28天的平均EASI改善優(yōu)于安慰劑組，分別有25%與57%的患者達到EASI 75或IGA 0/1，而安慰劑組未達標。

治療反應(yīng)者的多種細胞因子（IL-5、17F、31、33、TSLP）下降更顯著。第58天隨訪顯示，SQL組在“停藥期”EASI改善可持續(xù)。SQL組還觀察到外周血FoxP3+ Treg上升及ILC2下降。

最關(guān)鍵的Soquelitinib的安全性是很大的亮點，SQL組的不良事件僅見1例1級惡心和1例“口罩”，所有試驗者均完成了全程治療。

最后，大家覺得呢？這個靶點是不是不要錯過了？評論區(qū)留下您的意見～

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