廣譜ADC，得天下

一家大廠要有匹配的大藥。

作為年收入超50億元的新晉Biopharma，復(fù)宏漢霖已找到下一代爆款藥HLX43（PDL-1 ADC）。這是難得一遇的完美分子，既是稀缺物種，同賽道臨床產(chǎn)品未超4款，HLX43進(jìn)展已沖到全球第一（唯一進(jìn)入II期臨床的PD-L1 ADC），又是一款泛瘤種全覆蓋、帶有IO功能的廣譜ADC，有望對(duì)標(biāo)全球超過500億美元的免疫治療藥物市場(chǎng)。

HLX43立項(xiàng)于2022年5月，體現(xiàn)出復(fù)宏漢霖的超前戰(zhàn)略眼光。

在抗癌創(chuàng)新藥春晚2025年ASCO大會(huì)上，HLX43的I期數(shù)據(jù)首次發(fā)布，驗(yàn)證高效低毒的BIC潛質(zhì)。HLX43通過免疫治療（IO）與毒素殺傷（ADC）的雙重作用機(jī)制，在PD-1耐藥/無效的NSCLC患者中ORR達(dá)38.1%，≥3級(jí)的不良事件發(fā)生率僅為33.3%，血液毒性較低，包括14.3%的貧血，14.3%的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，未見（0%）血小板下降和中性粒細(xì)胞下降。

得肺癌者得天下。依賴過表達(dá)的ADC（EGFR、c-Met），單藥覆蓋患者基數(shù)較為有限，然后聯(lián)合IO治療也可能如此。而HLX43療效不依賴患者的生物標(biāo)志物表達(dá)，在全人群患者中（PD-L1陽性患者和PD-L1低表達(dá)/不表達(dá)人群中）都顯示陽性結(jié)果，尤其在肺癌治療上，HLX43在各類NSCLC皆顯示療效，不僅針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陽性/突變?nèi)巳海谡急萅SCLC 70%-85%的EGFR野生型/肺鱗癌患者中顯示令人鼓舞的初步療效，對(duì)鱗狀/非鱗狀NSCLC、有無腦/肝轉(zhuǎn)移、PD-L1陽性/陰性患者NSCLC都展現(xiàn)了優(yōu)異的治療潛力，有望成為真正意義上的全覆蓋ADC。

簡而言之，HLX43不挑病人，有潛力承接全球所有對(duì)K藥、O藥不響應(yīng)或耐藥的患者，做到二線以后全覆蓋，這個(gè)市場(chǎng)空間是海量的。高效低毒才是ADC的王者，TRAE中血小板有沒有減少是關(guān)鍵指標(biāo)，HLX43三級(jí)以上血液毒性較低，且未見血小板減少，有從后線拓展到一線/聯(lián)用的廣闊空間。

01

HLX43站上C位

自2019年ADC神藥Enhertu(DS-8201)引爆ASCO大會(huì)以來，ADC連續(xù)7年占據(jù)腫瘤學(xué)C位。據(jù)藥智數(shù)據(jù)，國產(chǎn)ADC新藥約占全球管線40%，正成為規(guī)則制定者。據(jù)博藥不完全統(tǒng)計(jì)，2025年ASCO大會(huì)，184項(xiàng)入選偶聯(lián)藥物相關(guān)報(bào)告中，來自中國的報(bào)告數(shù)達(dá)89項(xiàng)，占比近半。然而熱門靶點(diǎn)呈現(xiàn)擁擠之勢(shì)，在184項(xiàng)偶聯(lián)藥物相關(guān)報(bào)告中，HER2仍是最集中的靶點(diǎn)方向，共有60項(xiàng)報(bào)告與之相關(guān)，其次是TROP2、Nectin-4，各有19項(xiàng)、6項(xiàng)報(bào)告。

因?yàn)槌伤幈趬靖撸琍DL-1 ADC成為一股清流，且有望誕生媲美Enhertu的廣譜ADC大藥。

肺癌是全球第一大癌種，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是最常見的肺癌類型，約占85%。在NSCLC患者中，EGFR野生型占比高達(dá)70%-85%，涵蓋幾乎所有的鱗癌患者和50-55%的肺腺癌患者。盡管PD-1/PD-L1已在晚期NSCLC一線治療中得到廣泛應(yīng)用，但二/三線治療仍主要依賴于多西他賽為基礎(chǔ)的化療方案，后線治療的效果有限。

EGFR野生型晚期NSCLC后線治療依然是臨床上亟待突破的難題之一，存在巨大的未滿足市場(chǎng)需求，誰將率先破局，成為ASCO大會(huì)的焦點(diǎn)。

HLX43在2025年ASCO大會(huì)上讀出的I期臨床數(shù)據(jù)，顯示出療效與安全性的最佳平衡，給EGFR野生型晚期NSCLC后線治療帶來全新希望。

臨床研究Ia期共納入21例對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無效或不適用的晚期/轉(zhuǎn)移性惡性實(shí)體瘤患者，包括12例NSCLC、1例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、1例宮頸鱗狀細(xì)胞癌、4例胸腺鱗狀細(xì)胞癌、1例鼻咽癌、1例子宮癌肉瘤、1例小細(xì)胞肺癌。結(jié)果顯示，研究者評(píng)估的ORR為36.8%，顯示治療人群有望全覆蓋實(shí)體瘤患者。

Ib期納入對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無效的晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。在21名接受2 mg/kg HLX43治療的NSCLC患者中，包括15例鱗狀NSCLC（sqNSCLC）和6例非鱗狀NSCLC（nsqNSCLC），研究者評(píng)估的ORR和DCR分別為38.1%和81.0%，其中8例患者（6例鱗狀NSCLC和2例非鱗狀NSCLC）實(shí)現(xiàn)PR（部分緩解）。根據(jù)亞組結(jié)果分析，鱗狀NSCLC的ORR和DCR分別為40%和73.3%，非鱗狀NSCLC的ORR和DCR也達(dá)到33.3%和100%，在4線及以后的NSCLC患者中，更取得38.5%的ORR數(shù)據(jù)，值得關(guān)注的是，腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的疾病控制率（DCR）達(dá)到100%。總之，在整個(gè)NSCLC人群中療效亮眼。

在TSCC（胸腺鱗狀細(xì)胞癌）人群中，盡管只有4例患者，但HLX43展現(xiàn)出極為優(yōu)異的療效趨勢(shì)，ORR率高達(dá)75%，而此前療法僅有25%的ORR。

安全性方面，2 mg/kg組治療期間不良事件（TEAEs）大多數(shù)為1-2級(jí)，常見3級(jí)及以上的TRAE中血液學(xué)毒性低，主要包括貧血14.3%，淋巴細(xì)胞減少14.3%，未發(fā)現(xiàn)血小板、中性粒細(xì)胞減少（0%），表明HLX43血液毒性可控，有進(jìn)一步開展聯(lián)合療法和應(yīng)用于前線治療的開發(fā)潛力。

綜上所述，HLX43在不同劑量下耐受性良好，未出現(xiàn)新的安全性信號(hào)，并在接受標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期實(shí)體瘤患者（包括非小細(xì)胞肺癌患者、胸腺鱗癌患者）中表現(xiàn)出令人鼓舞的初步有效性，值得進(jìn)一步研究。

布局NSCLC的在研ADC，還有默沙東/科倫博泰sac-TMT (Trop2 ADC)、石藥集團(tuán)SYS6010 (EGFR ADC)、百利天恒BL-B01D1 (EGFR-HER3 ADC)，≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率分別為56.0%（2025 ASCO數(shù)據(jù)）、49.8%（2025 AACR數(shù)據(jù)）、71%（Lancet Oncol 2024數(shù)據(jù)），最常見的≥3級(jí)TRAEs均以血液學(xué)事件為主。

02
大藥的設(shè)計(jì)美學(xué)

HLX43最耀眼的光芒，來自中國創(chuàng)新藥企在工程抗體上的設(shè)計(jì)美學(xué)，實(shí)現(xiàn)對(duì)輝瑞/Seagen SGN-PDL1V（全球首個(gè)進(jìn)入臨床的PD-L1 ADC）的全面超越。

HLX43分子設(shè)計(jì)

相比SGN-PDL1V采用傳統(tǒng)的MMAE毒素、Valine-Citrulline連接子，HLX43在payload和linker的選擇上實(shí)現(xiàn)迭代升級(jí)，創(chuàng)新性地采用新型強(qiáng)效載荷毒素C24（加強(qiáng)版DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑類毒素）和可裂解的三肽連接子。

為何稀缺？

PD-L1 ADC靶點(diǎn)成藥壁壘高。據(jù)天風(fēng)證券，作為ADC，成藥的關(guān)鍵是PD-L1抗體被靶細(xì)胞內(nèi)化進(jìn)入溶酶體，將搭載的細(xì)胞毒性藥物釋放出來，產(chǎn)生ADC的治療作用。

輝瑞/Seagen SGN-PDL1V抗體骨架PD-L1抗體消除了CDC、ADCC、ADCP效應(yīng)，可內(nèi)吞，而HLX43擁有自主IP的PD-L1抗體HLX20，親和力、IO功能、內(nèi)吞能力整體相似。

SGN-PDL1V給藥頻次為每三周兩次，而HLX43實(shí)現(xiàn)了每三周一次，更有利于患者用藥，依從性更佳。根據(jù)HLX20專利信息，其與Atezolizumab在臨床前研究中顯示出相似的結(jié)合親和力、功能活性及藥代動(dòng)力學(xué)特征。因此，預(yù)計(jì)HLX43在2.0–3.0 mg/kg Q3W的劑量范圍即可達(dá)到與Atezolizumab 4 mg/kg相當(dāng)?shù)氖荏w占位水平（>90%患者中實(shí)現(xiàn)靶點(diǎn)受體飽和），并在給藥間隔內(nèi)維持高水平的受體占位。

為何廣譜？

不同于市面上眾多靶向驅(qū)動(dòng)基因的ADC，HLX43選擇PD-L1這一泛瘤種靶點(diǎn)，不依賴特定基因的表達(dá)，真正具備廣譜ADC的開發(fā)潛力，在聯(lián)合IO的治療中人群也更加廣泛。

HLX43不僅通過PD-L1陽性腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞途徑進(jìn)行毒素釋放，其可裂解連接子還能夠在腫瘤TME中裂解釋放毒素，故而能夠觸達(dá)PD-L1不表達(dá)/低表達(dá)的腫瘤患者人群。

為何高效低毒？

采用宜聯(lián)TMALIN較強(qiáng)毒素和可裂解連接子組合，載藥量高（DAR值8），同時(shí)通過胞內(nèi)胞外雙途徑完成荷載毒素釋放，潛在擴(kuò)大治療窗口，且毒素在血液中穩(wěn)定性好，更短的半衰期確保毒素清除快，在廣譜靶點(diǎn)下仍能保證良好的安全性。

在了解上述細(xì)節(jié)后，我們來完整看一下HLX43實(shí)現(xiàn)ADC+IO雙重作用的過程：

進(jìn)入體內(nèi)后，HLX43與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合，經(jīng)內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞（胞內(nèi)）釋放毒素；與此同時(shí)，腫瘤微環(huán)境中釋放的毒素（胞外）通過旁觀者效應(yīng)在更多腫瘤細(xì)胞中持續(xù)擴(kuò)散，通過“胞內(nèi)”和“胞外”途徑實(shí)現(xiàn)毒素雙重釋放，增強(qiáng)毒素在腫瘤組織中的富集作用，進(jìn)入細(xì)胞核的毒素C24通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶1，最終造成DNA雙鏈斷裂，引發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡。另一方面，HLX43特異性阻斷PD - 1/PD - L1免疫檢查點(diǎn)，恢復(fù)并增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。

HLX43還體現(xiàn)出中國創(chuàng)新藥企的效率稟賦。

在進(jìn)度上，HLX43成為全球首家進(jìn)入臨床Ⅱ期的PD-L1 ADC，輝瑞/Seagen SGN-PDL1V宣布將在2025H2啟動(dòng)一線治療mHNSCC和二線治療NSCLC的兩項(xiàng)關(guān)鍵III期臨床研究。誰家最早沖線，將一舉奠定全球首個(gè)的領(lǐng)先地位。

HLX43廣泛覆蓋非小細(xì)胞肺癌、胸腺鱗癌、肝細(xì)胞癌、食管鱗癌、頭頸鱗癌、宮頸癌、鼻咽癌。單藥之外，HLX43聯(lián)用復(fù)宏漢霖自研斯魯利單抗（H藥，PD-1）治療實(shí)體瘤的Ib/II期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中，探索ADC+IO的協(xié)同抗腫瘤療效。尤為關(guān)鍵的是，此次發(fā)布的I期研究中，不乏一些缺少有效治療方案的適應(yīng)癥，在這些適應(yīng)癥中的進(jìn)一步探索，或可成為HLX43突圍的重點(diǎn)。

在復(fù)宏漢霖的大藥陣營中，不僅有HLX43，還有H藥、HLX22（詳見《手握影響世界的3個(gè)大藥》2025年3月26日），以及未來更多潛力分子。

大藥，大藥，這種爆款意識(shí)已經(jīng)融入企業(yè)血液。在2025年公司研發(fā)日上，復(fù)宏漢霖執(zhí)行董事、首席執(zhí)行官朱俊談到對(duì)爆款藥的獨(dú)到理解：“這個(gè)世界上所有的爆款，唯一的最大的特性，不是它多有效（當(dāng)然很有效），而是非常安全，安全才是王道，安全才能讓你上一線。所以我們所有立項(xiàng)都是圍繞著能不能上一線、能不能聯(lián)合使用、能不能讓病人長期獲益這個(gè)方向去考慮。”據(jù)公司透露，HLX43聯(lián)用H藥的臨床研究已展現(xiàn)出積極信號(hào)。未來HLX43有望往一線甚至新輔助治療等領(lǐng)域延伸。

期待中國創(chuàng)新藥企不僅繼續(xù)收獲大額BD，還能賣出更多爆款藥。