抗體介導的吞噬作用(ADCP)

前言：抗體藥物通過抗體依賴的細胞吞噬作用（ADCP）、抗體依賴的細胞毒（ADCC）和補體依賴的細胞毒（CDC）在內起作用。

今天我們學習下抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）。

FcR介導的ADCP

抗體藥物通過其Fc和FcR的結合行使ADCP功能。Fc部分的受體家族稱Fc受體（FcR），

FcR根據其與IgG Fc結構域的兩種構象（“開放”或“關閉”）相互作用的能力，分為兩類:I型和II型。I 型FcR僅在開放構象中與Fc結合,相比下II型FcR在封閉構象下優先與Fc結合。

I型FcR進一步分為激活或抑制性受體，基于它們在受體交聯后轉導免疫刺激或免疫抑制信號的能力。

大多數免疫效應細胞共表達激活和抑制 FcγR，但表達水平和模式不同。這些受體得激活/抑制的比率來決定IgG驅動的免疫反應結果。

抗體的Fc激活FcR介導的吞噬分三個步驟：（i）配體-受體結合并形成聚集;（ii）基于細胞質酪氨酸的基序的受體聚集和磷酸化;（iii）肌動蛋白驅動的吞噬。

激活的FcR通過其激活信號基序（ITAM）轉導胞內信號，受體聚集后，兩個或多個ITAM結構域被Src和Syk家族激酶交叉磷酸化，隨后激活一系列的下游信號通路。

最終驅動肌動蛋白重排將吞噬細胞膜延伸到靶細胞周圍，然后從質膜上分裂，在吞噬細胞內形成吞噬體。

吞噬體在與內體和溶酶體的有序融合中不斷成熟并獲得消化酶，并在溶酶體質子泵的作用下酸化，導致靶細胞降解。

吞噬體被吞噬和閉合后，會有一連串的快速融合和裂變事件，從根本上改變新生吞噬體的組成。

這是一個由Rab GTP酶驅動的高度動態過程，它在活性GTP 結合和失活 GDP 結合狀態之間交替，以促進內吞細胞器（早期或分選內體、晚期內體和溶酶體）之間的相互作用，最終決定吞噬體的生化組成和細胞內加工。

補體介導的ADCP單通用標題

補體的激活有三種途徑：經典途徑、凝集素途徑和替代途徑;

其中，抗體藥物可以利用經典途徑，促進腫瘤細胞的溶解。

補體的經典途徑起始于抗體的Fc和補體分子C1復合物的結合。

當抗體和腫瘤細胞表面的抗原結合后，形成交聯的六聚體，隨后以較高的親和力和補體蛋白C1結合，啟動補體的經典途徑。

最終補體經典途徑的激活從兩個方面實現腫瘤細胞的殺傷：（i）直接細胞裂解；（ii）調理素沉積，如C3b或iC3b，共價結合在細胞表面，進而被效應細胞上的補體受體識別，殺傷腫瘤細胞。

ADCP的限制因素

1、抑制性受體。

FcγRIIb是唯一的抑制性FcR，與激活類型的FcR不同，FcγRIIb包含一個ITIM，其介導的抑制性信號轉導通過多水平的去磷酸化抑制上游激活FcR的信號轉導。

如前所述，在給定細胞中觸發ADCP的效果取決于激活和抑制FcR的共表達及與細胞上這些受體的結合比率。

因此，相反的激活和抑制信號代表了一個極大地影響 FcγR 介導的免疫反應的調節過程。

2、CD47通路作為ADCP的負調節因子

CD47-SIRPa通路是“別吃我”的信號通路，是吞噬作用的抑制通路。CD47在許多腫瘤上高表達，可以抑制ADCP的作用。

3、靶吞噬細胞耗竭和抗原丟失

吞噬細胞耗竭和靶細胞膜抗原的缺失被認為是對抗體誘導的ADCP產生耐性的主要原因。

吞噬細胞在完成胞吞作用，或在進行不成功的胞吞后，會出現“食欲不振”的現象， 即吞噬的耗竭，這會直接影響ADCP的效果。

靶抗原的下調可能發生在轉錄、轉錄后和抗體結合后的水平。靶抗原的下調會影響抗體和抗原的結合，進而影響ADCP的作用。

當然，也可以通過一些策略來克服ADCP的限制

抗體的Fc蛋白工程可以改變其和FcR的親和力和互補激活。

Fc突變可以改善Fc-Fc相互作用，從而增加抗原-抗體復合物的六聚化，顯著增加補體激活，導致補體介導的ADCP吞噬作用。

另外，在腫瘤免疫治療中靶向CD47-SIRPa軸被認為與抗體治療起到協同作用并改善臨床結果。

總之，ADCP是抗體藥物其作用的非常重要的方式。可以利用其增加抗體的作用，也可以通過接觸其限制，負負得正的增加藥效。

在藥物設計中可以在這個方面進行精心設計！