諾華潛在重磅療法在華獲批！100多年來，人類如何改變了這種疾病的治療？

▎藥明康德內容團隊報道

近日，諾華（Novartis）公司的口服單藥療法——鹽酸伊普可泮膠囊（iptacopan）獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA），用于治療既往未接受過補體抑制劑治療的陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）成人患者。公開資料顯示，這是一款“first-in-class”的補體途徑因子B抑制劑，也是美國FDA批準的治療成人PNH的首個口服單藥療法，曾被行業媒體Evaluate列為10款值得關注的潛在重磅療法之一。

伊普可泮在中國的獲批也引起了人們對PNH的關注。PNH是一種慢性、進行性、衰弱性、危及生命的疾病，已被收錄入中國的《第一批罕見病目錄》中。該病常發生在青壯年人群中，20歲~40歲約占77%。有研究發現，PNH患者5年死亡率高達35%，中位生存期約為10年[1]。伊普可泮的到來為PNH患者提供了一種新型的靶向治療選擇。在今天的文章中，藥明康德內容團隊將結合公開資料為大家介紹下人類對PNH疾病的百年攻堅歷史。

——?睡眠后發作的疾病?——

人類對PNH疾病的研究由來已久。早在19世紀后半葉，PNH就逐漸引起了歐洲內科醫生的注意。通過對PNH這一罕見疾病的研究，科學家們逐步發現了補體的旁路激活途徑、補體調節蛋白、蛋白與細胞膜表面的連接機制，以及該病的致病基因等。

圖片來源：123RF

1882年，Paul Strübing醫生報道了PNH患者是在夜間發生血紅蛋白尿。但在后來的研究中，他又發現血紅蛋白尿的發作不一定在夜間，而常常是在睡眠之后。此外，他還觀察到PNH患者的紅細胞在睡眠時的酸性環境下對補體敏感[2]。

1939年，哈佛醫學院的Thomas HaleHam醫生報道了PNH的紅細胞在酸性血清中出現補體介導的溶血的證據，并使得酸溶血試驗（即Ham tes）成為診斷的特異性試驗[2]。

20世紀50年代，Ham醫生的同事Louis Pillemer發現PNH的紅細胞在酸性血清的溶血是由補體替代途徑介導的；倫敦Hammersmith醫院的John V.Dacie教授發現PNH與再生障礙性貧血的密切關系，并提出PNH是在骨髓增生低下的背景下發生體細胞突變的結果，而且突變的細胞可能具有不明原因的增殖優勢[2]。

1985年，人們認識到PNH患者的細胞表面存在錨，可以將蛋白與細胞連接。1989年，人們發現了錨連蛋白中的補體調節蛋白（如CD55、CD59等）及其在PNH發病中的作用，這一發現也為日后采用流式細胞技術檢測PNH克隆提供了依據[2]。

——?人類為何會得PNH？?——

1993年，科學家們通過研究證實PNH細胞表面糖肌醇磷脂（GPI）錨的缺失是由于造血干細胞磷脂酰肌醇聚糖A（PIG-A）基因發生了突變，這也成為了PNH史上的一個分水嶺事件[2]。

現在人們已經知道，PNH患者是由于PIG-A基因發生突變，細胞表面的一組GPI錨定蛋白無法被錨定在細胞膜表面導致，這些蛋白包括CD55（衰變加速因子，DAF）和CD59（反應性溶解膜抑制物，MIRL）等。帶有PIG-A體細胞突變的造血干細胞可克隆性擴增，產生許多受累的外周血細胞。

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缺乏錨蛋白的細胞抵抗補體攻擊的能力減弱。補體系統由一系列蛋白質的酶級聯反應構成，是先天免疫系統的一部分，許多補體蛋白是酶，它們以無活性的前體（酶原）形式存在于血清和細胞表面，其激活途徑主要有經典途徑（classical pathway）、旁路途徑（alternative pathway）和凝集途徑（lectinactivation pathway）。

正常情況下，補體系統在激活之后能夠起到多種功能，包括增強抗體反應并具有免疫記憶，裂解外來細胞，清除免疫復合物和凋亡細胞。然而，在PNH患者體內，補體系統會攻擊自己的紅細胞，導致受累的紅細胞裂解，發生溶血，并引發多種并發癥。

血管內溶血、潛在的造血功能衰竭和血栓形成傾向是PNH的3個主要臨床表現。血栓可發生在全身各處血管中，損害重要器官并導致過早死亡。常見并發癥包括貧血性心臟病、膽石癥、腎功能不全甚至衰竭等。血栓栓塞和感染是患者常見的死亡原因，患者5年死亡率高達35%。

PNH患者中，大約40%會出現血栓形成、64%會發生腎功能受損、50%出現肺動脈高壓、66%有呼吸困難；約有30%與再生障礙性貧血相互轉化，個別PNH患者可轉為骨髓增生異常綜合征或急性髓細胞白血病。此外，不到一半的PNH患者有輕度黃疸，約1/4患者有輕度肝腫大，不到15%的患者有輕度脾腫大。

——?傳統治療難以滿足需求?——

對PNH的傳統治療以“保護”PNH克隆、減少補體攻擊和破壞，以及減輕溶血為目的，治療手段主要以常規輸血和對癥治療為主，如糖皮質激素、輸血、鐵劑、抗凝等。

根據不同PNH患者的表現，對癥治療有著重要作用：如在急性溶血發作時，可使用腎上腺糖皮質激素治療，然后逐漸繼續減量直至最小用量；合并骨髓衰竭的患者可進行環孢素等免疫抑制劑治療，甚至聯合抗胸腺細胞免疫球蛋白（ATG）治療，同時也可使用雄性激素如司坦唑醇、丙酸睪丸酮、丹那唑等促造血治療。

對于血管栓塞的治療，急性血栓事件需要接受肝素抗凝；在發生急性布加綜合征時，可進行系統性溶栓治療或血栓部位直接搭橋造管的溶栓治療。

然而，傳統治療并不能完全改善疾病對患者生存質量的影響，無法有效控制溶血，而且長期使用副作用大，患者10年生存率約為70%，相當比例的患者因伴隨的并發癥而面臨潛在的生命危險，亟需探索新的藥物及治療策略。

——?靶向治療新時代的來臨?——

補體系統復雜的信號通路，為治療補體系統異常提供了多個可以靶向的靶點。C5補體蛋白處于補體級聯反應的末端，因此靶向這一蛋白可以調控3種不同通路激活的補體信號。抑制C5的活性可以抑制對自身的免疫攻擊，從而緩解疾病癥狀。

在對PNH的研究過程中，基于PNH紅細胞對補體敏感的認識，科研人員研發出靶向C5補體的抑制劑，并成為PNH的標準療法，將PNH的治療帶入靶向治療時代。

C5補體抑制劑可以與人C5補體蛋白特異性結合，阻止其裂解為C5a和C5b，從而不能形成膜攻擊復合物（MAC），抑制血管內溶血，提高患者生存率。研究顯示，C5補體抑制劑可有效減少PNH的血栓形成，緩解疼痛、疲勞及呼吸困難等癥狀，并在一定程度上減輕患者對輸血的依賴。

2007年3月，阿斯利康（AstraZeneca）研發的依庫珠單抗（eculizumab）獲FDA批準上市，用于治療PNH，以減少溶血。該藥也成為全球首個獲批上市的C5補體抑制劑。

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隨著靶向補體抑制劑的開發，此后又有兩款靶向C5補體的抑制劑獲批上市，分別為：Alexion Pharmaceuticals公司（現已被阿斯利康收購）的ravulizumab，于2018年12月首次獲FDA批準治療PNH成年患者，并于2021年再次獲FDA批準治療PNH兒童和青少年患者；以及羅氏（Roche）的可伐利單抗（crovalimab），于2024年2月獲中國NMPA批準治療PNH成人和青少年患者。

C5補體抑制劑可阻斷C5介導的血管內溶血，但無法阻斷C3介導的血管外溶血，所以患者有時仍需輸血來治療。根據一項對接受C5抑制劑治療的患者的回顧性研究，至少72%的患者血紅蛋白持續較低，至少36%的患者每年需要一次或多次輸血。

2021年5月，靶向C3補體的抑制劑——pegcetacoplan獲FDA批準上市，用于治療初治PNH成人患者，以及從接受C5補體抑制劑治療轉換為接受pegcetacoplan治療的PNH患者。公開資料顯示，這是首個FDA批準用于治療PNH的C3靶向療法。

Pegcetacoplan是一種合成的環肽，與一種聚乙二醇聚合物結合，可特異性地與補體C3和C3b結合，從而抑制補體C3裂解為活性片段發揮作用；同時還能與已產生的活性片段C3b結合，抑制其激活下游效應的產生，主要表現為抑制C3b介導的血管外溶血和末端補體介導的血管內溶血。

——?近端補體治療：PNH患者的新希望?——

盡管C5補體抑制劑作為PNH標準治療提高了患者生存，但在C5補體抑制劑治療后，仍有大部分患者有殘留貧血、疲乏和輸血依賴；而且靜脈注射、頻繁給藥，對患者的依從性也帶來了挑戰。這些問題制約了患者的療效，急需新療法來打破這一局面。

隨著研發的不斷突破，PNH進入近端補體治療新時代，如B因子（CFB）補體抑制劑等。B因子又稱C3激活劑前體，主要由肝臟和巨噬細胞合成，是補體旁路途徑活化中的一個重要成分。旁路途徑是以某些細菌、真菌或細菌脂多糖（內毒素）、酵母多糖、葡聚糖凝聚的IgA和IgG4等為激活起始物，直接與C3b結合，并在B因子、D因子和P因子的參與下先后形成C3轉化酶和C5轉化酶，繼而形成膜攻擊復合物的補體激活途徑。

研究發現，抑制B因子可以抑制C3轉化酶和C5轉化酶活性，阻止膜攻擊復合物的形成以及血管內和血管外溶血。

2023年12月，諾華公司研發的補體B因子抑制劑——iptacopan獲得FDA批準，成為了治療成人PNH的首個口服單藥療法，這也是全球首個獲批的補體B因子抑制劑，為PNH的治療增加了一種新的選擇。

據諾華新聞稿介紹，iptacopan作用于補體系統C5末端通路的上游，同時控制血管內溶血和血管外溶血，彌補了C5補體抑制劑的不足，同時為患者提供了口服單藥的治療選擇，提高治療依從性，改善用藥體驗，提高生活質量。

圖片來源：123RF

FDA的批準基于3期臨床試驗APPLY-PNH。該試驗包括血紅蛋白＜10 g/dL且以前接受過C5補體抑制劑治療但仍有殘余貧血的患者。結果顯示，iptacopan在提高血紅蛋白水平和避免輸血方面優于繼續使用C5補體抑制劑治療的患者。此外，該批準還得到了3期臨床試驗APPOINT-PNH的支持，該研究針對未接受過補體抑制劑治療的患者。APPLY-PNH和APPOINT-PNH試驗24周的主要發現包括：

• 82.3%接受過C5補體抑制劑治療的患者在無輸血的情況下，接受Fabhalta治療后血紅蛋白水平持續增加≥2 g/dL，繼續接受C5補體抑制劑治療的患者這一數值為0%。未接受過補體抑制劑治療的患者中，77.5%的患者接受iptacopan治療后達到了這一結果。

• 在無輸血的情況下，67.7%接受過C5補體抑制劑治療的患者血紅蛋白水平持續≥12 g/dL，繼續接受C5補體抑制劑治療的患者這一數值為0%。

• 對于接受過C5補體抑制劑治療的患者，接受iptacopan治療后避免輸血率為95.2%，而C5補體抑制劑組患者這一數值為45.7%。

目前，諾華正在將該藥物的用途擴展到其他補體相關疾病，如IgAN（IgA腎病）和C3G（C3腎小球病）。FDA已授予iptacopan治療C3腎小球病的突破性療法認定，歐洲藥品管理局（EMA）已授予該藥治療C3G 的優先藥物資格、孤兒藥資格以及治療IgA腎病的孤兒藥資格。

在中國，iptacopan（中文通用名：伊普可泮）也被中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）納入突破性治療品種和優先審評，用于治療PNH。2024年4月，該藥在中國獲批用于治療既往未接受過補體抑制劑治療的PNH成人患者，也為中國的PNH患者帶來了口服單藥療法的新選擇。

伊普可泮在中國的獲批是基于一項關鍵性3期APPOINT-PNH全球以及中國亞組臨床研究的結果，其中中國入組50%受試者。研究數據顯示，在接受治療24周后，大多數患者的血紅蛋白水平達到12g/dL或以上，幾乎所有患者實現避免輸血，患者報告的疲勞也有所改善。

諾華之外，目前也有一些其它公司在開發補體B因子抑制劑，限于篇幅，本文不再一一介紹。

——?未來可期?——

在PNH治療領域，從開始的對癥治療、減少補體攻擊和破壞、減輕溶血，到控制補體活性、預防嚴重疾病相關并發癥、追求更長地生存，再到如今的糾正貧血、脫離輸血依賴、緩解疲乏癥狀，追求更好地生活，治療目標在不斷刷新。

我們相信，隨著疾病診療和新藥研發水平的提高，特別是新型補體抑制劑的出現，將會給PNH患者帶來更多創新、有效的治療選擇以及更好的生活質量！

參考資料（可上下滑動查看）：

[1]Charles J Parker,(2008).Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: an historical overview.Hematology,DOI:10.1136/bjsports-2022-106644.

[2]Antonio M Risitano,et al.,(2008). Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: pathophysiology, natural history and treatment options in the era of biological agents. Biologics,DOI: 10.2147/btt.s1420.

[3] Rodolfo D Can?ado,et al.,(2024).Consensus statement for diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Hematology, Transfusion and Cell Therapy,DOI:10.1016/j.htct.2020.06.006.

[4] Antonio M. Risitano,et al.,(2022).Discovering C3 targeting therapies for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Achievements and pitfalls, Seminars in Immunology,DOI: 10.1016/j.smim.2022.101618.

[5] 中華醫學會血液學分會紅細胞疾病（貧血）學組,（2013）.陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥診斷與治療中國專家共識.中華血液學雜志, DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2013.03.024.

[6] Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: An Historical Overview.Retrieved Apr 29,2024,from https://ashpublications.org/hematology/article/2008/1/93/95843/Paroxysmal-Nocturnal-Hemoglobinuria-An-Historical

[7] Iptacopan (LNP023) update.Retrieved Apr 29,2024,from https://www.novartis.com/sites/novartis_com/files/2021_iptacopan-lnp023-update-presentation.pdf

[8] 罕見病診療指南（2019年版）

[9] Novartis receives FDA approval for Fabhalta? (iptacopan), offering superior hemoglobin improvement in the absence of transfusions as the first oral monotherapy for adults with PNH. Retrieved December 5, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/12/06/2791405/0/en/Novartis-receives-FDA-approval-for-Fabhalta-iptacopan-offering-superior-hemoglobin-improvement-in-the-absence-of-transfusions-as-the-first-oral-monotherapy-for-adults-with-PNH.html

[10] The 10 highest value R&D projects in biopharma. Retrieved September 5, 2023, from https://www.fiercebiotech.com/special-reports/10-highest-value-rd-projects-biopharm

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