上海
自從演員克里斯?海姆斯沃斯公開自己攜帶
APOE4基因、阿爾茨海默病風險升高后，這個 “高?；颉?就成了大眾關注的焦點。如今，奧胡斯大學與馬克斯?德爾布呂克分子醫學中心的研究團隊在 《自然?代謝》 雜志發表的新研究，終于揭開了
APOE4致險的關鍵機制——它會切斷神經元的 “備用能源”，讓衰老大腦在葡萄糖供能不足時 “斷糧”，而這一發現也為阿爾茨海默病的預防和治療帶來了新希望
我們的大腦每秒都在消耗大量能量，年輕時主要靠葡萄糖 “供能”。但隨著年齡增長，腦細胞利用葡萄糖的能力會逐漸減弱，就像舊機器燒不動原來的燃料。研究負責人、奧胡斯大學生物醫學系的 Thomas Willnow 教授解釋：“衰老大腦里葡萄糖代謝效率下降，神經元必須切換到‘備用能源’才能維持功能，我們首次證實，這種備用能源就是脂質，尤其是長鏈脂肪酸（LCFAs）。”
而讓神經元能 “燒脂質” 的關鍵，在于一個叫“sortilin（SORT1）” 的受體。研究發現，星形膠質細胞會分泌載脂蛋白 E（apoE），把脂質打包成 “能量包裹”；神經元上的sortilin受體就像 “收貨員”，專門對接apoE3（最常見的 apoE 亞型），把脂質 “簽收” 進細胞里。這些被攝取的脂質（比如魚油、植物油中的多不飽和脂肪酸PUFAs）會轉化成信號分子，激活細胞核里的 “能量調節器”——過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）。PPARα會進一步 “下令” 啟動脂質代謝相關基因（比如負責轉運LCFAs進入線粒體的
CPT1A基因），讓神經元能用脂質產生能量，完美彌補葡萄糖供能的不足。
APOE4這個 “壞變體” 會打亂這一切。研究團隊用人源化小鼠（攜帶人類
APOE3
APOE4基因）和誘導多能干細胞（iPS）培育的人類神經元、星形膠質細胞做實驗發現：APOE4會像 “卡住齒輪” 一樣，阻止sortilin受體的回收——受體被卡在細胞內的早期內體里，沒法回到細胞膜上繼續 “簽收” 脂質包裹。沒有足夠的脂質進入神經元，PPARα就無法被激活，脂質代謝通路也成了 “擺設”。當葡萄糖供應減少時（比如衰老導致的大腦糖代謝下降），APOE4攜帶者的神經元既用不好葡萄糖，又用不了脂質，只能陷入“能量危機”，時間久了就容易出現功能衰退這也解釋了為何
APOE4會讓阿爾茨海默病風險足足升高12倍（純合子攜帶者）。
更關鍵的是，研究還找到了 “破局” 的可能。團隊發現，給APOE4或sortilin 缺陷的神經元補充PPARα激動劑（比如藥物bezafibrate），能重新激活脂質代謝通路——原本 “不會用脂質” 的神經元，在藥物作用下能重新啟動CPT1A 等基因，恢復對LCFAs的利用。此外，補充富含PUFAs的食物（如深海魚油、堅果、植物油中的Omega-3、Omega-6脂肪酸）也有幫助，因為這些脂肪酸是激活PPARα的 “天然燃料”，能幫神經元更好地儲備備用能量。
Willnow教授特別強調，攜帶
APOE4絕不等于 “一定會得阿爾茨海默病”：“風險升高不代表疾病必然發生，健康的生活方式，比如均衡飲食、規律運動，能顯著改善大腦代謝環境。我們的數據也顯示，即使是功能較弱的神經元，給足‘好脂質’也能表現得更好?！?更讓人期待的是，市場上已有不少調節脂質代謝的老藥，研究團隊正計劃通過干細胞模型驗證這些藥物能否 “老藥新用”，為阿爾茨海默病治療提供新方案。
“現在我們知道了問題的核心是‘能量切換失敗’，接下來就是找到讓這個切換重新工作的方法。”Willnow說，“如果能通過藥物或營養補充，幫
APOE4攜帶者的神經元重新用上脂質能源，或許就能延緩甚至阻止大腦功能衰退——這不僅是針對阿爾茨海默病，也為所有衰老相關的大腦健康問題提供了新思路?！?br/>
參考資料：
[1]Anna K. Greda et al, Interaction of sortilin with apolipoprotein E3 enables neurons to use long-chain fatty acids as alternative metabolic fuel, Nature Metabolism (2025). DOI: 10.1038/s42255-025-01389-5.
來源 | 生物谷
撰文 | 生物谷
編輯 | 木白
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