生育力下降別只怪卵子！Science｜卵巢里的神經、膠質細胞才是“隱形操控者”

35 歲后懷孕難” 幾乎成了當代女性的生育焦慮標簽——從 25 歲到 40 歲，女性每月成功受孕的幾率會急劇下滑。幾十年來，科學家們都默認 “卵子老了、壞了” 是罪魁禍首，但加州大學舊金山分校（UCSF）和陳?扎克伯格生物中心舊金山分校的新研究，卻給這場 “生育困局” 提供了全新答案：卵巢衰老不只是卵子的 “獨角戲”，周圍的 “生態系統”，包括支持細胞、神經甚至結締組織，都在悄悄影響卵子成熟，加速生育力衰退。

該研究的通訊作者、UCSF 婦產科與生殖科學系教授 Diana Laird 博士直言：“我們以前總把卵巢衰老簡化成‘卵子數量少了、質量差了’，但這次研究清楚地看到，卵子周圍的每一寸環境都在變——包裹卵子的顆粒細胞、調節生長的神經、維持結構的結締組織，都會隨年齡發生改變。” 而理解這些變化，不止關乎 “能不能生”，更關乎 “老得健不健康”：要知道，女性絕經或切除卵巢后，心血管疾病、骨質疏松等老年病風險會飆升，若能減緩卵巢衰老，或許能幫我們延緩這些疾病的到來。

為了摸清卵巢衰老的 “全貌”，研究團隊先從 “可視化” 入手。他們開發了一種全新的三維（3D）成像技術：給完整的小鼠卵巢做 “整體免疫染色” 并透明化處理，不用像過去那樣把卵巢切成薄片，就能清晰看到卵子的分布和狀態。

結果發現，2-4 月齡的小鼠（對應人類 20 歲出頭）卵巢里，卵子還能均勻分布；可到了 9-12 月齡（對應人類 35-45 歲，即醫學上的 “高齡生育期”），不僅儲備的原始卵泡（未成熟的 “卵子后備軍”）在 6 月齡前緩慢減少、12 月齡時急劇下降，就連正在生長的卵泡，也從 4 月齡開始悄悄減少。更關鍵的是，這些 “高齡小鼠” 做體外受精（IVF）時，排卵數量會減少，卵子能發育成囊胚的概率也顯著降低——這和 35 歲后女性的生育困境幾乎一模一樣。

當團隊把這種 3D 技術用到人類卵巢上時，還發現了一個意外現象：人類的卵子并非均勻散布在卵巢里，而是像 “小社區” 一樣，聚集在皮質區的 “卵泡口袋” 里，周圍全是沒有卵子的 “空白區”。而且年齡越大，這些 “口袋” 里的卵子密度越低，口袋本身的體積也越小。“這完全超出了我們的預期，”Laird 說，“我們原本以為卵子會像‘撒種子’一樣分布，可‘口袋’的存在說明，就算在同一個卵巢里，環境不同，卵子的存活和成熟能力也會不一樣?！?/p>

光看形態還不夠，研究團隊還聯合陳?扎克伯格生物中心的 Norma Neff 團隊（該中心基因組學平臺主任），用單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）技術，分析了近 10 萬個小鼠和人類卵巢細胞的基因活動！要知道，人類卵巢組織難獲取，卵子又大又脆弱，研究人員只能手工小心翼翼地分離單個卵子，才避免了標準儀器對細胞的損傷。

這一分析不僅找到了卵巢里 11 種主要細胞類型（小鼠 11 種，人類 10 種，差異在于人類樣本中未檢測到黃體細胞，可能和月經周期或避孕藥使用有關），還發現了兩個 “隱藏玩家”：神經膠質細胞和交感神經。

神經膠質細胞大家更熟悉的是它在大腦里的作用——支持神經細胞工作，可沒想到它在卵巢里也存在；而交感神經（就是我們 “戰斗或逃跑” 時活躍的神經），在卵巢里形成了密集的網絡，而且年齡越大，這個網絡越密：小鼠 12 月齡時，卵巢里交感神經的軸突密度顯著升高（p<0.0035），人類 “高齡生育期”（37-58 歲）卵巢也有同樣趨勢。為了驗證神經的作用，研究人員做了個實驗：通過基因手段切除小鼠的交感神經，結果發現小鼠卵巢里的原始卵泡變多了，可成熟的卵泡（尤其是能排卵的大卵泡）卻變少了。這說明，交感神經其實在 “指揮” 卵子，即什么時候從 “后備軍” 里出來開始生長。

除了神經和膠質細胞，卵巢里的 “支持團隊” 也在隨年齡變化。比如成纖維細胞（維持組織結構的細胞），在 50 多歲女性的卵巢里會早早引發炎癥和瘢痕（也就是纖維化），這比肺、肝等器官出現類似問題要早得多；而幫助卵子成熟的顆粒細胞，也有不同亞型，其中一種叫 Ghr+ 的顆粒細胞，以前被認為是 “退化細胞”，這次卻發現它是卵子成熟的 “過渡幫手”——在激素波動時會暫時消失，之后又出現，幫卵子完成成熟的 “關鍵轉折”。

更讓研究人員興奮的是，人和小鼠卵巢衰老的 “套路” 很像：比如兩者的卵子成熟過程中，早期基因活動差異很大，但越接近成熟，基因模式越相似；交感神經、成纖維細胞的年齡相關變化也高度重合?！耙郧拔覀兛倱摹∈竽Ｐ湍懿荒艽砣祟悺?，畢竟人和小鼠的生育周期差太多，”Laird 說，“但這次發現的相似性，讓我們有信心在小鼠身上測試干預方法，再把經驗用到人類身上?！?/p>

目前，研究團隊已經開始探索藥物能否 “調節” 卵巢衰老，比如能不能通過保護交感神經、抑制成纖維細胞的炎癥反應，來延緩卵巢衰老。如果成功，不僅能幫有生育需求的女性延長 “黃金期”，還可能減少絕經后心血管疾病、骨質疏松等問題。就像該研究共同第一作者、UCSF 博士后 Eliza Gaylord 博士說的：“大家總在找‘青春之泉’，或許它就藏在卵巢里——延緩卵巢衰老，可能就是讓全身更健康衰老的鑰匙?！?/p>

參考文獻：

Eliza A. Gaylord et al, Comparative analysis of human and mouse ovaries across age, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adx0659.

撰文｜生物谷

編輯 | 阿拉斯加寶

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