《自然-醫(yī)學(xué)》：近半數(shù)患者關(guān)節(jié)癥狀減輕70%且皮膚癥狀完全清除！雙靶點(diǎn)新藥為銀屑病關(guān)節(jié)炎帶來(lái)突破

銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）是一種累及皮膚、關(guān)節(jié)等多個(gè)組織的慢性炎癥性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量與工作能力。盡管現(xiàn)有生物制劑已在臨床廣泛應(yīng)用，仍有大量患者未能達(dá)到疾病有效控制。近年來(lái)，研究提示IL-17A與IL-17F在疾病中共同發(fā)揮作用，雙靶點(diǎn)抑制可能帶來(lái)更全面的治療效果。新型納米抗體藥物sonelokimab正是這樣一款雙靶點(diǎn)抑制劑。

近日，《自然-醫(yī)學(xué)》（

Nature Medicine

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N

ature Medicine

Sonelokimab是一種人源化納米抗體，由三個(gè)抗體重鏈可變區(qū)蛋白域共價(jià)連接組成。其中兩個(gè)蛋白域可高親和力選擇性結(jié)合IL-17A和IL-17F，有效阻斷IL-17A/A、IL-17A/F及IL-17F/F二聚體介導(dǎo)的炎癥信號(hào)通路；第三個(gè)蛋白域則結(jié)合人類(lèi)白蛋白，有助于藥物在炎癥水腫部位的富集，從而增強(qiáng)局部療效。其分子量?jī)H約40 kDa，遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)單抗（150 kDa），可能具有更優(yōu)的組織滲透能力。

這項(xiàng)名為ARGO的2期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)共納入207例處于疾病活動(dòng)期的銀屑病關(guān)節(jié)炎成人患者，患者隨機(jī)分組，每4周一次接受伴有誘導(dǎo)劑量的sonelokimab 120 mg（43人）或60 mg（41人），或每4周一次無(wú)誘導(dǎo)劑量的sonelokimab 60 mg（41人），或安慰劑（40人），或每?jī)芍芤淮位钚詫?duì)照藥物（阿達(dá)木單抗40 mg，42人）。誘導(dǎo)劑量在第0、2、4、6周分別用藥。

前12周為研究A部分，第13周至第24周為研究B部分。在B部分，安慰劑組患者均改用無(wú)誘導(dǎo)劑量的sonelokimab 120 mg，第12周結(jié)束時(shí)TJC68（68-壓痛關(guān)節(jié)數(shù)）/SJC66（66腫脹關(guān)節(jié)數(shù)）反應(yīng)極小（改善<20%）的患者被重新分配到更高劑量或更換治療組。

圖片來(lái)源：123RF

研究主要終點(diǎn)為第12周時(shí)達(dá)到ACR50（定義為壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)改善50%以上，且5個(gè)疾病重要維度中至少3個(gè)分別改善50%以上）的患者比例。第12周時(shí)，sonelokimab 60 mg與120 mg誘導(dǎo)組的ACR50應(yīng)答率分別達(dá)到46.3%與46.5%，顯著優(yōu)于安慰劑組的20%；sonelokimab 60 mg無(wú)誘導(dǎo)組ACR50應(yīng)答率為36.3%，但與安慰劑組的差異尚不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。活性藥物對(duì)照組的ACR50應(yīng)答率為42.9%。

Sonelokimab組患者的ACR50應(yīng)答率改善持續(xù)至第24周，各組比例在58.1%~61.0%，第12周從安慰劑組轉(zhuǎn)為sonelokimab 120 mg無(wú)誘導(dǎo)組的患者中，也觀察到了強(qiáng)勁的關(guān)節(jié)療效，第24周時(shí)ACR50應(yīng)答率為54.1%，比第12周增加了34.1%。活性藥物對(duì)照組在第24周時(shí)的ACR50應(yīng)答率為54.8%。

▲各治療組實(shí)現(xiàn)ACR50的患者比例（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

在ACR20、ACR70等次要指標(biāo)上，sonelokimab組患者達(dá)標(biāo)比例也顯著高于安慰劑組，甚至略高于活性藥物對(duì)照組。

在對(duì)皮膚癥狀的改善方面，sonelokimab同樣表現(xiàn)突出。第12周時(shí)，PASI 90（銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)[PASI]改善至少90%）應(yīng)答率在sonelokimab 60 mg誘導(dǎo)組高達(dá)76.9%，120 mg誘導(dǎo)組為59.3%，遠(yuǎn)高于安慰劑組的15.4%。sonelokimab 60 mg無(wú)誘導(dǎo)組和活性藥物對(duì)照組的PASI 90應(yīng)答率均為50%。Sonelokimab對(duì)于PASI 90的改善同樣持續(xù)至第24周。以PASI 75和PASI 100評(píng)估，sonelokimab同樣展現(xiàn)出療效優(yōu)勢(shì)。

▲各治療組實(shí)現(xiàn)PASI 90的患者比例（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

值得關(guān)注的是，第24周時(shí)，高閾值終點(diǎn)如ACR70和PASI 100的復(fù)合指標(biāo)在sonelokimab組中也實(shí)現(xiàn)近半數(shù)患者達(dá)標(biāo)（不同劑量組達(dá)標(biāo)率31.3%~48.1%），相比之下活性藥物對(duì)照組僅18.8%實(shí)現(xiàn)這一綜合目標(biāo)。Sonelokimab組更高比例（46.3%~62.2%）患者達(dá)到最小疾病活動(dòng)度（MDA），活性藥物對(duì)照組這一比例為45.2%。這些數(shù)據(jù)顯示出sonelokimab在多重組織病變中的綜合控制能力。

▲各治療組實(shí)現(xiàn)ACR70 + PASI 100的患者比例（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

Sonelokimab在患者多項(xiàng)報(bào)告結(jié)局方面也帶來(lái)顯著獲益，如焦慮、抑郁、疼痛、疲勞、社會(huì)參與等，反映出患者整體生活質(zhì)量的改善。

亞組分析顯示，sonelokimab在不同性別、體重及無(wú)論是否合并使用甲氨蝶呤的患者中療效一致。

安全性方面，sonelokimab整體耐受良好，不良事件發(fā)生率與已知IL-17抑制劑類(lèi)一致，常見(jiàn)不良事件包括鼻咽炎、上呼吸道感染、注射部位紅斑和頭痛。口腔念珠菌感染發(fā)生率較低（2.1%~2.4%），均為輕中度，未見(jiàn)復(fù)發(fā)。研究中未發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病、嚴(yán)重肝臟酶學(xué)異常、重大不良心血管事件、抑郁或自殺傾向等特殊安全性信號(hào)。

總體而言，sonelokimab在銀屑病關(guān)節(jié)炎的各項(xiàng)療效指標(biāo)上都顯示出令人鼓舞的應(yīng)答率，且耐受性良好。目前兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)IZAR-1與IZAR-2正在開(kāi)展，分別針對(duì)未接受過(guò)生物制劑及對(duì)TNF抑制劑應(yīng)答不佳的銀屑病關(guān)節(jié)炎患者探索sonelokimab的療效。期待這款療法取得更多積極進(jìn)展，為患者帶來(lái)全新治療選擇。

參考資料

[1] McInnes, I.B., Coates, L.C., Mease, P.J., et al., (2025). Sonelokimab, an IL-17A/IL-17F-inhibiting nanobody for active psoriatic arthritis: a randomized, placebo-controlled phase 2 trial. Nat Med, DOI: 10.1038/s41591-025-03971-6

撰文 | 醫(yī)學(xué)新視點(diǎn)

編輯 | 阿拉斯加寶

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