清華大學劉強課題組JACS：雙核鎂催化硼氫化反應——金屬配體協同活化極性不飽和鍵

導讀

清華大學劉強課題組長期致力于具有金屬配體協同效應陰離子型配體的設計、合成及其催化應用研究。2022年，他們首次報道了具備金屬配體協同效應的陰離子胺基錳氫活性中間體的分離、表征及催化轉化（

Nat. Chem.

Nature

J. Am. Chem. Soc.

研究背景

金屬配體協同效應作為一種高效的反應調控策略，已被廣泛應用于各類小分子的活化過程中。對于該策略介導的極性不飽和鍵的加成活化及硼烷的裂解活化反應，目前已有大量系統性研究報道（圖 1a）。然而，在催化硼氫化反應領域，現有催化體系普遍遵循 “金屬配體協同活化硼烷的 B-H 鍵生成金屬氫物種，進而構筑催化循環” 的反應路徑；相比之下，通過金屬配體協同作用直接活化極性不飽和鍵的催化體系，目前仍處于研究空白狀態。若能突破這一技術瓶頸，實現催化硼氫化反應中極性不飽和鍵的協同活化，不僅可顯著豐富反應的選擇性調控維度，還有望突破現有體系對惰性底物的催化活性限制，具有重要的學術與應用價值。

研究內容

從催化中心的特性來看，傳統催化體系多以過渡金屬作為金屬中心，其化學性質偏向“軟酸”，根據軟硬酸堿理論，此類金屬中心更易與作為 “軟堿” 的負氫結合，而難以與作為 “硬堿” 的氧負離子或氮負離子形成穩定作用。為解決這一問題，本研究選用主族金屬作為中心金屬，其化學性質偏向“硬酸”，在熱力學層面逆轉了傳統體系的結合選擇性，可與 “硬堿” 型的氧負離子、氮負離子高效結合，同時減弱與 “軟堿” 型負氫的相互作用，為極性不飽和鍵的優先活化奠定了基礎（圖 1b）。在配體設計層面，本研究進一步整合了兩類配體的優勢：將具有金屬配體協同效應的胺甲基吡啶前體片段，與主族金屬催化中常用的雙亞胺配體衍生物結構進行融合，構筑了一類新型的負二價陰離子型配體，并與二價鎂離子形成穩定配合物，最終得到具有獨特金屬配體協同效應的催化體系。利用該催化劑，本研究成功實現了超過 70 例極性不飽和鍵的催化硼氫化反應，不僅突破了惰性底物硝基化合物的催化硼氫化反應難題，還實現了喹啉類化合物的 1,4 - 選擇性硼氫化反應，為惰性底物活化與選擇性調控提供了新路徑（圖 1c）。

圖1.鎂催化硼氫化反應：金屬配體協同活化極性不飽和鍵的設計

圖2.鎂釕配合物的合成及反應性探究

首先從NNO型Pincer配體出發與一當量的二丁基鎂反應，能夠以72%產率得深紅色雙核鎂配合物[Mg]-1（圖2a）。結構分析顯示，[Mg]-1中每個 Mg 為八面體構型，與負二價 NNO 鉗形配體、相鄰配體氧及橋連 THF 配位；鍵長參數與1H NMR 化學位移數據均證實配體發生去芳構化及電子離域。反應性測試中，[Mg]-1與 HBpin 無反應；室溫下其與 2 當量 Ph?CO 反應 10 分鐘，87% 產率生成二苯甲酮加合物[Mg]-2（單晶結構證實 MLC 介導 C-C/Mg-O 鍵形成，Mg 為扭曲三角雙錐構型）；[Mg]-2與 HBpin 反應可再生[Mg]-1并生成硼氫化產物，表明其新生成的C-C 鍵易發生斷裂。為對比主族與過渡金屬的金屬配體協同活化反應性差異，由 RuCl?(PPh?)?與L1絡合并通過與tBuOK發生去質子化反應，能以73% 產率合成含相同配體的鉗形釕配合物[Ru]-1（圖2b）。[Ru]-1在 DMSO 中生成[Ru]-2（PPh?被取代），[Ru]-2與 Me?SiOK 反應得到去芳構化[Ru]-3物種（1H NMR 及高分辨質譜證實）。[Ru]-3不與 Ph?CO 反應，卻與 HBpin 反應生成釕氫化物[Ru]-4，在三苯基磷存在下濃縮后得[Ru]-5金屬氫單晶。 DFT 計算表明，[Mg]-1優先與 Ph?CO 反應（比活化 HBpin 放熱多 15.0 kcal/mol），而[Ru]-3優先活化 HBpin（比與 Ph?CO 反應自由能低 6.9 kcal/mol）（圖2c）；為探究選擇性的起源，我們對比了 M-H 鍵與 M-O 鍵的異裂能：Int1（Mg-H）中負氫解離能為 28.7 kcal/mol，Int3（Ru-H）中為 38.6 kcal/mol，這與 Mg-H 的 “硬 - 軟” 弱相互作用及 Ru-H 的 “軟 - 軟” 強相互作用特征一致；類似地，Int2（Mg-O）中 M-O 鍵異裂能為 36.6 kcal/mol，Int4（Ru-O）中為 29.0 kcal/mol，反映出 Mg-O 鍵的 “硬 - 硬” 較強相互作用及 Ru-O 鍵的 “軟 - 硬”較弱作用。上述結果驗證了我們最初的設計思路，即不同金屬所形成 M-H 鍵與 M-O 鍵的特性決定了主族金屬與過渡金屬配合物在金屬配體協同活化反應性上的差異。

圖3.催化反應條件優化及動力學研究

明確[Mg]-1當量反應活性后，作者又探究了其催化性能：室溫下，0.5 mol%催化劑載量、1.5 當量 HBpin 為氫源，THF 中 與Ph?CO 反應 2 小時，經醇解得二苯甲醇，產率達 99% （圖3a）。縮短反應時間或減少 HBpin 用量，產率略微下降；用 Et?O、DME 等醚類溶劑仍達 99% 產率，甲苯作溶劑產率降至 47%，HBcat 替代 HBpin 幾乎無產物。催化劑負載量降至 0.011 mol% 時，48 小時內 TON 達 7900，催化效率優異。動力學研究顯示，催化硼氫化反應對[Mg]-1和 HBpin 濃度為一級反應，對 Ph?CO 為零級反應，二級速率常數為 1.6 M?1?s?1，表明反應的決速步為 HBpin 向[Mg]-2中加成活化的酮進行負氫轉移，[Mg]-2為該反應的restingstate（圖 3b）。

圖4.DFT計算機理研究

為闡明催化機理，計算了[Mg]-1催化 Ph?CO 硼氫化反應的反應能壘（圖 4a）：催化始于[Mg]-1在 THF 中生成酮加合物Mg-2 (2THF)，經過渡態TS?（活化自由能 11.9 kcal/mol）斷裂 C-C 鍵得Int6，吸熱 9.0 kcal/mol。隨后，HBpin 與結合酮的氧原子配位，形成 H-B 鍵活化中間體Int7，通過六元環過渡態TS?（活化自由能 21.8 kcal/mol）向雙核Mg協同活化的底物酮進行負氫轉移，產物解離生成Int2，再結合一分子游離的底物酮再生Mg-2 (2THF)，完成催化循環。對比單核鎂路徑（鎂醇鹽介導）：Mg-2 (2THF)解離為Int9吸熱 15.1 kcal/mol，負氫轉移過程經TS?（活化自由能 26.9 kcal/mol），比雙核路徑高 5.1 kcal/mol，故排除該反應機理。 Distortion-Interaction分析顯示，TS?比TS?相互作用能低 11.0 kcal/mol，是雙核路徑能壘低的主因（圖4b）；單核路徑（TS?）中羰基碳的親電指數為 0.15，而在雙核過渡態（TS?）中，兩個鎂中心對酮的協同活化使親電指數顯著提升至 0.37。這種增強的親電性利于 HBpin的進攻，導致了TS?中產生更有利的相互作用能（圖4c）。

圖5.底物拓展

為評估雙核鎂催化劑[Mg]-1的底物兼容性，考察了醛、酮、亞胺底物：芳基、烷基醛（2a-2b），芳香族、脂肪族酮（2c-2e）產率優異，且優先活化極性 C=O 鍵，不影響 C=C/C≡C 鍵（2f-2h）。多官能團藥物分子（2i-2k）、手性天然產物（2l-2n，d.r.>20:1）及 N - 烷基醛亞胺（2o-2s）均能有效轉化。在酯類底物中，多種取代基（-NMe?、鹵素等，2u-2aa）及內酯（2ab）都能兼容；高溫下，酰胺類底物能高效得到脫氧還原產物。對于腈類底物，芳基氰（2am-2as）能夠高效轉化，對位含醛 / 酮基的芳基氰可合成氨基醇產物（2at-2au），但烷基氰類底物無反應活性。非對稱環氧化物（2av-2az）在高溫條件優先生成仲醇產物。

圖6.底物拓展

進一步探究[Mg]-1對惰性底物的催化活性：盡管過渡金屬催化硝基化合物硼氫化已發展成熟，但主族金屬催化仍難以進行。受Milstein課題組報道的鈣催化劑 MLC 活化 N?O 的實例啟發，推測[Mg]-1可通過金屬配體協同效應活化硝基化合物，實驗結果表明該催化體系可以高效還原硝基苯及吸電子取代基衍生物（產率約 90%），給電子取代基使產率略降；過量 HBpin 下，含多官能團的硝基底物可同時被還原，烷基取代硝基化合物也能良好轉化，產物成鹽酸鹽后易分離。氮雜芳烴硼氫化反應在藥物中間體合成中有重要意義，主族金屬催化喹啉硼氫化反應多為 1,2 - 選擇性。而[Mg]-1在 120°C 下，喹啉硼氫化反應的 1,4:1,2 選擇性達 8:1，且對含有取代基的喹啉均能高效催化，區域選擇性最高可達11:1。

總結

清華大學劉強課題組發展了一種新型雙核鎂配合物，通過負二價陰離子型配體的去芳構化–恢復芳構化反應模式實現了金屬配體協同活化極性不飽和鍵。在催化硼氫化反應中，該催化劑突破了過渡金屬的傳統反應選擇性，優先活化羰基而非 H-B 鍵。機理研究表明，反應的決速步是 HBpin 向底物負氫轉移過程，而底物通過與雙核催化劑中兩個鎂中心的配位得以有效的親電活化。該催化體系對多種極性不飽和底物具有優異的適用性及獨特的反應選擇性，包括具有挑戰性的硝基化合物的還原以及喹啉衍生物的硼氫化得到1,4 - 區域選擇性產物。本研究顯著拓展了金屬配體協同作用在催化氫硼化領域的應用范圍，為開發下一代高活性、高選擇性氫元素化反應催化劑提供了新思路。

文獻詳情：

Dinuclear Magnesium-Catalyzed Hydroboration: Unveiling Metal?Ligand Cooperative Activation of Polar Unsaturated Bonds . Hengxu Li, Mingjie Fan, Qiang Liu. J. Am. Chem. Soc.2025. DOI: 10.1021/jacs.5 c 13113.

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