降糖藥還能“抗衰”？Cell Rep Med｜恒格列凈讓 2 型糖友端粒變長(zhǎng)，免疫細(xì)胞“煥活力”

國(guó)際糖尿病聯(lián)盟預(yù)測(cè)，到 2045 年全球?qū)⒂?7 億人受2 型糖尿病（T2DM）困擾。這種疾病不僅會(huì)導(dǎo)致血糖失控，還會(huì)加速衰老——衰老細(xì)胞分泌的炎癥因子會(huì)加重胰島素抵抗，而高血糖又會(huì)進(jìn)一步縮短端粒、破壞免疫功能，形成“糖尿病-衰老”惡性循環(huán)。

近日，南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院團(tuán)隊(duì)在《Cell Reports Medicine》發(fā)表重磅研究，給糖友帶來(lái)新希望：常用降糖藥恒格列凈（henagliflozin，一種 SGLT2 抑制劑） 不僅能控糖減重，還能讓 2 型糖尿病患者的端粒變長(zhǎng)、免疫細(xì)胞功能增強(qiáng)，通過(guò)多通路發(fā)揮 “抗衰老” 效果，為糖尿病合并衰老相關(guān)并發(fā)癥的治療開(kāi)辟了新方向。

恒格列凈的常規(guī)降糖原理很明確：通過(guò)抑制腎臟近曲小管的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2（SGLT2），減少葡萄糖重吸收，讓多余糖分隨尿液排出。但近年研究發(fā)現(xiàn)，這類藥物還能促進(jìn)肝臟生成酮體（如 β- 羥基丁酸，β-OHB），模擬 “熱量限制”（CR）的效果——而熱量限制是目前公認(rèn)的 “抗衰金標(biāo)準(zhǔn)”，能延長(zhǎng)多種生物的壽命。

不過(guò)，SGLT2 抑制劑對(duì)人體衰老生物標(biāo)志物的影響，一直缺乏直接臨床證據(jù)。為此，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，納入 150 名 2 型糖尿病患者（年齡 51.7 歲左右，BMI 約 27-28 kg/m2，糖化血紅蛋白 HbA1c 8% 左右），按 1:1 隨機(jī)分為兩組，分別每天口服 10mg 恒格列凈或安慰劑，持續(xù) 26 周。

全文的圖形摘要

為全面評(píng)估 “抗衰效果”，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)定了多維度檢測(cè)指標(biāo)：用定量 PCR（qPCR）測(cè)量外周血白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度（端粒縮短是最經(jīng)典的衰老標(biāo)志物）；用流式細(xì)胞術(shù)分析免疫細(xì)胞功能（如細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞 CTL 的顆粒酶 B、穿孔素表達(dá)，反映免疫衰老程度）；用液相色譜 - 串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）做代謝組學(xué)分析（尋找關(guān)鍵抗衰代謝物）；同時(shí)監(jiān)測(cè)血糖、胰島素樣生長(zhǎng)因子 - 1（IGF-1）系統(tǒng)（GH/IGF-1 通路過(guò)度激活會(huì)加速衰老）等指標(biāo)。

26 周后的結(jié)果令人驚喜：端粒長(zhǎng)度顯著增加——這是研究的核心終點(diǎn)。恒格列凈組患者的端粒相對(duì)長(zhǎng)度從基線的 0.86±0.13 增加到 0.99±0.15，平均增幅是安慰劑組的 2 倍（兩組差值 0.06，95% CI：0.02-0.11，p=0.011），且 90.48% 的恒格列凈使用者端粒變長(zhǎng)，而安慰劑組這一比例僅 65.57%。要知道，端粒就像染色體末端的 “保護(hù)帽”，每分裂一次就縮短一點(diǎn)，端粒變長(zhǎng)意味著細(xì)胞衰老速度減慢，這對(duì)糖尿病患者預(yù)防心血管、腎臟等衰老相關(guān)并發(fā)癥至關(guān)重要。

在其他衰老標(biāo)志物上，恒格列凈同樣表現(xiàn)出色：IGF-1 系統(tǒng)調(diào)節(jié)——胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白 3（IGFBP-3）水平顯著升高（p=0.013），而 IGF-1/IGFBP-3 比值有下降趨勢(shì)。GH/IGF-1 通路過(guò)度激活會(huì)加速組織老化，恒格列凈通過(guò)提升 IGFBP-3（結(jié)合游離 IGF-1 使其失活），間接 “抑制” 這條促衰通路，類似熱量限制的抗衰機(jī)制；β- 羥基丁酸（β-OHB）升高——恒格列凈組患者的 β-OHB 從基線 0.07 mmol/L 升至 0.10 mmol/L（p=0.002），而安慰劑組反而下降。β-OHB 不僅是高效能量底物，還能抑制炎癥因子、保護(hù)線粒體，近年被視為 “抗衰代謝物”，這也解釋了為何恒格列凈能減輕糖尿病相關(guān)的慢性炎癥。

更關(guān)鍵的是，恒格列凈還能 “喚醒” 免疫細(xì)胞：細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTL）功能增強(qiáng)——CTL 是清除衰老細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞的 “免疫殺手”，其分泌的顆粒酶 B 和穿孔素是 “殺傷武器”。26 周后，恒格列凈組 CTL 的顆粒酶 B 表達(dá)顯著增加（p=0.033），穿孔素表達(dá)也有上升趨勢(shì)，總 T 淋巴細(xì)胞的顆粒酶 B、穿孔素水平同樣改善；同時(shí)，患者血清尿酸水平大幅下降（較安慰劑組多降 38 μmol/L，p<0.001）——高尿酸會(huì)破壞免疫細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，尿酸降低意味著免疫微環(huán)境更健康，能延緩 “免疫衰老” 進(jìn)程。

代謝組學(xué)分析進(jìn)一步揭示了深層機(jī)制：恒格列凈組患者的硫胺素（維生素 B1）水平顯著升高，硫胺素代謝通路增強(qiáng)。硫胺素是能量代謝的 “關(guān)鍵輔酶”，參與糖、脂肪的氧化分解，缺乏會(huì)導(dǎo)致線粒體功能紊亂、乳酸堆積；而糖尿病患者常存在隱性硫胺素缺乏，加重神經(jīng)病變、心肌病等并發(fā)癥。此外，恒格列凈還降低了磷脂酰膽堿（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）和鞘氨醇水平——這些脂質(zhì)分子過(guò)量會(huì)抑制免疫細(xì)胞活性，其減少可能與 CTL 功能增強(qiáng)直接相關(guān)。

在常規(guī)降糖減重效果上，恒格列凈同樣表現(xiàn)優(yōu)異：患者體重平均下降 3.55 kg（安慰劑組降 2.23 kg，p=0.013），BMI 下降 1.32 kg/m2（p=0.008），糖化血紅蛋白（HbA1c）從 8.02% 降至 6.65%（較安慰劑組多降 0.33%，p=0.047），空腹血糖從 8.87 mmol/L 降至 6.95 mmol/L（p=0.030），且未出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖或酮癥酸中毒（DKA），安全性良好。

不過(guò)研究也存在局限性：26 周的治療周期較短，無(wú)法評(píng)估長(zhǎng)期抗衰效果；樣本量相對(duì)有限（最終完成試驗(yàn) 142 人），且未納入老年或合并多種并發(fā)癥的高危患者；此外，僅檢測(cè)了外周血白細(xì)胞端粒，未涉及其他組織（如腎臟、血管）的衰老標(biāo)志物。未來(lái)還需更大規(guī)模、更長(zhǎng)時(shí)間的研究，驗(yàn)證恒格列凈對(duì)衰老相關(guān)終點(diǎn)（如心血管事件、認(rèn)知功能）的影響。

對(duì) 2 型糖尿病患者而言，這項(xiàng)研究的意義遠(yuǎn)超降糖：恒格列凈通過(guò) “控糖 + 抗衰” 雙重作用，既能改善當(dāng)下的血糖代謝，又能延緩未來(lái)的衰老相關(guān)并發(fā)癥（如心腎損傷、免疫低下）。正如研究負(fù)責(zé)人所說(shuō)，“未來(lái)降糖藥的研發(fā)，或許會(huì)更關(guān)注‘代謝-衰老’軸的調(diào)控”——這不僅為糖尿病治療提供了新視角，也為其他衰老相關(guān)疾病的干預(yù)提供了參考。

參考文獻(xiàn)：

Jie Zhang,Wei Cai,Danfeng Liu，et al. Effect of henagliflozin on aging biomarkers in patients with type 2 diabetes: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study, Cell Reports Medicine (2025). DOI:10.1016/j.xcrm.2025.102331

撰文 | 生物谷

編輯 | 阿拉斯加寶

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