疫苗前沿 | mRNA疫苗新規發布，研發門檻全面提升

國家藥品監督管理局藥品審評中心發布《預防用mRNA疫苗藥學研究技術指導原則（征求意見稿）》，系統提升mRNA疫苗全生命周期質量控制要求，首次納入自復制型、環狀RNA等前沿技術，為行業高質量發展指明方向。

Part 01 什么是mRNA疫苗？

在深入解讀前，我們先簡單回顧一下mRNA疫苗。

它是一種新型的核酸制劑，通過將編碼目標抗原的信使RNA（mRNA）遞送到人體細胞內，利用細胞自身的“工廠”——核糖體，翻譯生產出抗原蛋白，從而激活免疫系統，產生特異性的體液免疫和/或細胞免疫，以達到預防疾病的目的。

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mRNA疫苗的特點

根據《指導原則》的概括，mRNA疫苗具有以下特點：

• 能夠在體內直接表達目標抗原蛋白。

• 能同時激發體液免疫和細胞免疫，應答類型更全面。

• 其遞送系統（如LNP）本身具有一定的佐劑效果，能增強免疫反應。

• mRNA分子可通過細胞正常代謝途徑降解，無整合入宿主基因組的風險。

Part 02 政策解讀：為何出臺？意義何在？

本次《指導原則》的出臺，是基于近年來mRNA技術的飛速發展和應用經驗的積累。

相較于2020年的試行版，新版《指導原則》體現了監管科學與時俱進的理念，其背景和意義主要體現在以下幾點：

技術迭代的必然要求： 近年來，mRNA技術的各項關鍵要素，如生產設備、原輔料、檢測方法等發展迅速。《指導原則》更新旨在跟上技術前沿，為行業提供更具操作性的研發指南。

應用范圍的拓展： 文件明確將自復制型mRNA疫苗和環狀RNA疫苗等新型技術路線納入考量，這表明監管機構已預見到mRNA技術在預防性生物制品領域的廣闊前景，并提前布局，引導和規范創新。

質量標準的全面提升： 《指導原則》對從模板設計到成品放行的全鏈條提出了更系統、更精細的藥學研究要求，旨在從源頭保證疫苗的安全、有效和質量可控，推動行業從“快速響應”向“高質量發展”轉型。

對于研發企業而言，這份文件既是“路線圖”，也是“高標準”。

它意味著研發的門檻被提高，企業必須在工藝開發、質量研究和控制策略上投入更多精力，建立更深刻的產品理解。

長遠來看，這將促進產業的優勝劣汰，推動真正具備核心技術和質量體系的企業脫穎而出。

Part 03 技術核心：新《指導原則》劃了哪些重點？

《指導原則》詳細闡述了mRNA疫苗藥學研究的各個環節，以下是其中的核心技術亮點：

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設計源頭：強調“質量源于設計（QbD）”

《指導原則》開宗明義，強調工藝開發應基于 QbD 理念，通過風險評估識別關鍵質量屬性（ CQA ），并確立其與關鍵物料屬性（ CMA ）和關鍵工藝參數（ CPP ）的關系。

• 目標抗原設計：

  不僅要選擇合適的抗原序列，還需對抗原的亞細胞定位、空間構象等進行優化設計，并提供充分的驗證數據，評估其對免疫類型、強度及潛在 ADE效應 的影響。

• mRNA序列設計：

  密碼子優化、GC含量調整、非編碼區（ UTR ）、帽子（ Cap ）結構、 Poly(A) 尾等功能元件的選擇與優化，都需要有充分的實驗依據。特別是對修飾核苷酸（如 N1-甲基假尿苷 ）的使用，需評估其對翻譯準確性的潛在影響。

• 前沿技術考量：

  首次對自復制mRNA的復制酶基因設計和環狀RNA的環化及翻譯起始元件（如 IRES ）提出了具體研究要求，引導行業對下一代mRNA技術的深入探索。

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生產工藝：全流程精細化管控

生產工藝是決定mRNA疫苗質量的關鍵。《指導原則》對原液和制劑的生產提出了極為細致的要求。

核心關注點： 生產的連續性、工藝的穩健性和規模放大可行性。確證性臨床樣品應采用與擬上市產品一致的生產工藝和規模。

• mRNA原液生產：

  對體外轉錄、加帽、加尾、純化等每一步的關鍵工藝參數都要求進行深入研究。特別是對RNA聚合酶、帽類似物、修飾核苷酸等關鍵原材料，要求建立嚴格的質量標準，控制其純度、雜質和批間一致性。

• 制劑處方與工藝：LNP

  遞送系統是核心。

• • 脂質輔料：

    對可電離脂質、 PEG 脂質等輔料的 CMC 信息、雜質譜、結構確證提出了高要求。對于新型脂質輔料，需參照新藥用輔料的要求進行全面的安全性與功能性研究。

  • mRNA包封：

    強調對混合流速、氮磷比、物料濃度等關鍵參數的研究，確保包封效率和最終顆粒的均一性。

  • 凍干工藝：

    對于凍干劑型，要求系統開展保護劑篩選和凍干曲線優化，并充分研究凍干前后產品的關鍵理化特性和生物學活性。

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質量控制：更先進、更全面的分析與表征

質量研究和標準是保證產品安全有效的最后一道防線。《指導原則》鼓勵采用多種互補的先進分析技術，對產品進行全面表征。

• mRNA原液/成品：

  關鍵質控項目包括mRNA完整性、加帽率、 Poly(A) 尾長度及分布等。文件特別指出，應采用高靈敏度方法（如 RP-HPLC 、毛細管電泳、質譜法）進行檢測，并隨著研究深入不斷收緊標準。

• mRNA-LNP成品：

  關鍵質控項目包括包封率、粒徑大小及分布、 Zeta電位 等。鼓勵使用冷凍電鏡等技術研究顆粒的微觀形態，并探索其與生物學活性的相關性。

• 雜質研究：

  要求系統性地識別和控制產品相關雜質（如 dsRNA 、截短序列）和工藝相關雜質（如殘留溶劑、殘留酶）。特別是對脂質降解產物、mRNA-脂質加合物等新型雜質，要求進行深入的鑒別、結構解析和風險評估。

• 生物學活性：

  強調建立能夠反映產品效力的生物學活性檢測方法，并鼓勵開展體外活性與體內效力的相關性研究（ IVIVC ），以期未來能用更穩定、更精確的體外方法替代動物體內效力試驗。

Part 04 行業影響與未來展望

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對研發企業的影響和要求

新《指導原則》的發布，對mRNA疫苗研發企業提出了明確而嚴格的要求：

告別“黑箱”操作： 企業必須深入理解產品的作用機制和工藝流程，不能僅僅滿足于最終產品“有效”，而要能清晰闡明每一個設計、每一個參數背后的科學依據。

加強分析能力建設： 質譜、高通量測序、冷凍電鏡等高端分析技術的應用將成為標配。企業需建立強大的分析開發和方法學驗證團隊。

重視平臺技術驗證： 《指導原則》認可平臺技術的價值，但強調其適用性需通過充分的產品間可比性研究來確認。簡單更換抗原序列并不能完全豁免所有藥學研究。

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對未來mRNA疫苗發展的展望

《指導原則》不僅是一份監管文件，更是一份產業發展的藍圖。它預示著中國mRNA疫苗領域將進入一個創新與規范并重的新階段。

創新方向明確： 對自復制mRNA、環狀RNA的關注，將激勵企業在下一代技術路線上加大投入，開發表達效率更高、作用時間更長、劑量更低的新型疫苗。

質量競爭加劇： 隨著監管標準的統一和提升，未來市場的競爭將不再僅僅是速度的競爭，更是質量、穩定性和技術深度的競爭。

加速全球接軌： 《指導原則》大量參考了 WHO 、 FDA 、 EMA 等國際組織的最新指南，其發布將推動我國mRNA疫苗的研發與國際最高標準對齊，為國產疫苗走向世界奠定堅實基礎。

總而言之，這份《指導原則》的發布，標志著我國mRNA疫苗產業正從應急狀態下的高速發展，邁向一個更加成熟、穩健和高質量發展的新征程。

對于所有投身于這一領域的企業和研究者來說，這既是挑戰，更是前所未有的機遇。

本文內容基于《預防用mRNA疫苗藥學研究技術指導原則（征求意見稿）》撰寫，旨在提供信息和解讀。最終要求請以國家藥品監督管理局發布的正式版本為準。

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撰寫| 藥徒君

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice