一線CLL治療決策的循證新視角，長期生存獲益與研究設計啟示

引言：圍繞BTK/BCR通路的精準抑制，正在重塑一線CLL治療決策。伊布替尼奠定長期獲益，但脫靶限制催生二代BTKi的高選擇性范式。證據顯示：阿可替尼“等效更安全”，澤布替尼“更強且更穩”，并獲多國指南優先推薦；奧布替尼尚需頭對頭與長期隨訪。未來關鍵在于以嚴格研究設計驗證高危亞群的持久生存獲益與可復制策略。

01

BTK 靶點簡介

Bruton酪氨酸激酶（BTK）是一種胞內蛋白酪氨酸激酶，屬于Tec家族成員，是B細胞受體（BCR）的信號傳遞級聯反應的一部分，在B細胞發育，激活、增殖及疾病發生中起關鍵作用。（PS：其名字源于該基因的發現者兒科醫生Ogden Bruton）

BTK 的結構包含多個不同結構域，N端Pleckstrin同源結構域（PH）、富含脯氨酸的TEC同源結構域（TH）、SRC同源3（SH3）/2（SH2）結構域和C端酪氨酸激酶結構域。〔1〕

BTK的活性與其激酶結構中兩個調節性酪氨酸殘基的磷酸化相關。BTK在Y551（位點1）被上游激活的激酶（如SYK或SRC）磷酸化，在SH3結構的Y223（位點2）可以自磷酸化。

隨后，磷酸化的BTK與接頭蛋白結合，導致磷脂酶Cγ2（PLCγ2）的磷酸化。活化的PLCγ2產生肌醇-3,4,5-磷酸（IP3），并通過二酰基甘油激活蛋白激酶C，導致鈣釋放和轉錄因子（如NF-κB和NFAT）的激活。

最終，BCR接收到的胞外刺激通過BTK轉化為免疫調節的胞內信號。

02

BTK和CLL的發病情況

慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）是一種由單克隆CD5+ B細胞構成的腫瘤性疾病，中位發病年齡在65–70歲之間，男性發病多于女性。〔2〕

CLL具有顯著的異質性，低于30%的患者病程為惰性，最終死于與CLL 無關原因；約15%的患者在診斷后2–3年內即因CLL和/或治療相關原因而迅速死亡；其余患者在初始5–10年內通常經歷相對惰性的病程，之后進入終末階段，表現為疾病活動加劇、治療后復發，最終因疾病本身或其治療并發癥導致沉重的疾病負擔。

目前，臨床研究已闡明了幾種對CLL 治療決策相關的遺傳畸變。

這些基因突變包括染色體區17p13（含TP53腫瘤抑制基因）、11q23（含DNA損傷檢查點蛋白ATM）或13q14（miR-15a、miR-16-1）的缺失，及12號染色體三體。

其中，大于80%的攜帶del（17p）的CLL病例在其等位基因中也攜帶TP53突變，此類TP53缺陷患者通常對治療反應不佳，被歸類為“高危”CLL亞群。〔3〕

健康B細胞在抗原與BCR結合后被激活，隨后在細胞因子和共刺激信號的協同作用下進一步增殖與分化。

CLL細胞雖是惡性細胞，但其來源于B細胞，在淋巴結和骨髓中仍保持對外源信號的敏感性，可以被類似于健康B細胞的信號激活。

這一點已在轉化醫學的小鼠 CLL 模型、人原代CLL 細胞的體外研究，及對 CLL 患者的臨床研究中得到充分驗證。〔4,5〕

因此，通過靶向BTK的抑制劑藥物（BTKi）抑制BCR信號通路，能夠阻斷CLL細胞的增殖和分化通路，起到治療CLL的作用。〔6〕

03

已上市BTK抑制劑及不同BTKi的設計差異

基于BTK的結構特性，BTK抑制劑的藥物分子靶向激酶結構域中的ATP結合位點中保守的Cys481殘基，通過和Cys481殘基形成共價鍵，阻止ATP結合，從而阻止了BTK的激酶活性。〔7〕

首款上市的BTKi藥物伊布替尼即是可以與BTK的ATP口袋中Cys481形成共價結合的藥物。

臨床上，接受伊布替尼治療的復發/難治性CLL（PFS 44.1個月）和初診（5年PFS 70%）CLL患者群體中顯示出了長期療效。即使在高危患者群體中也能獲得持久緩解（TP53突變患者的4年PFS，79%）。〔9〕

雖然伊布替尼的臨床效果非常優異，但在臨床試驗與上市后研究中發現CLL患者使用伊布替尼后，出血、高血壓、心房顫動/撲動，及較少見的心力衰竭和室性心律失常的發生率增加。

這些不良事件導致臨床研究中多達23％的患者和多達49％的患者在實際治療中停用治療。

大量研究表明，這些不良事件和伊布替尼的脫靶抑制相關。

BTK是細胞質蛋白酪氨酸激酶家族一員，這一家族蛋白源自同一祖先，同家族其他激酶很可能在同源位置也含有Cys481 位置的半胱氨酸殘基；此外，其他激酶也可能在與Cys481 非同源的位置有親核性的半胱氨酸。〔7〕因此，BTKi可能出現同家族內的脫靶效應。

鑒于與脫靶活性相關的副作用，醫藥行業開始開發第二代的BTKi，這些藥物采用新型的藥物篩選手段，使得篩選出的BTKi在保持伊布替尼的藥效的同時，具有更好的特異性。

目前已經上市的第二代BTKi藥物有三款，阿斯利康的阿可替尼、百濟神州的澤布替尼、諾誠健華的奧布替尼。

阿可替尼是首款（2017年被FDA批準）上市的第二代BTKi。在藥物設計之初就充分考量了BTKi的選擇性，并對藥物進行了結構優化，降低了藥物對其他激酶的脫靶結合。

對456種人激酶的競爭結合測定的結果顯示，1μM的阿可替尼，對1.5%的非突變蛋白激酶的抑制率高于65%。而對應的，1μM的伊布替尼對高達8.9%的非突變蛋白激酶抑制率≥65%。〔8〕

另外，伊布替尼對SRC 家族激酶的所有激酶都存在強烈抑制，而阿可替尼則不抑制任何SRC激酶家族成員。〔8〕

鑒于阿可替尼相對于伊布替尼的高選擇性特點，阿可替尼在臨床上開展了和伊布替尼的治療R/R CLL的頭對頭臨床試驗研究。

公布的頭對頭研究數據顯示，在中位隨訪40.9個月后，IRC評估的兩組中位PFS均為38.4個月，在療效方面阿可替尼和伊布替尼相比，達到了頭對頭試驗預先設計的非劣效性標準。〔9〕

在安全性方面，阿可替尼組與伊布替尼組相比，任何級別心房顫動/撲動的發生率均顯著降低（9.4% vs 16.0%），中位發生時間更長（28.8 vs 16.0個月），阿可替尼（14.7%）與伊布替尼組（21.3%）相比因AE而停止治療的患者較少。〔9〕

從頭對頭的試驗結果看，阿可替尼的安全性相對伊布替尼有所提高，但稍微不足的是在治療效果上并未看到優勢。〔10〕

第二款二代BTKi澤布替尼于2019年被FDA批準上市。該產品的藥物設計以構效關系策略為指導，增強了藥物的BTK特異性，最大限度地減少脫靶結合和相關毒性，同時改善了藥物的藥代動力學特性。〔11〕

在對370種激酶結合進行測評時，澤布替尼在7種激酶中表現出超過50%的抑制，而伊布替尼在BTK外的17種激酶中表現出超過50%的抑制。

相對于伊布替尼，澤布替尼顯示出對BTK的強效選擇抑制活性。基于藥物設計原理，澤布替尼同樣在R/R CLL/SLL患者中開展了和伊布替尼的頭對頭臨床試驗研究（NCT03734016）。

試驗結果顯示，在療效方面，澤布替尼顯示出優于伊布替尼的良好效果（36個月二者的PFS分別為65.4%和54.4%）〔12〕

在安全性方面，澤布替尼更是展現了更高的安全性/耐受性，不良事件導致的治療中斷和心臟事件較少，包括較少的心臟事件，導致治療中斷或死亡（心房的纖維化/顫動7.1％vs 17.0％）。〔12〕

另一款二代BTKi奧布替尼（2020年中國藥監局附條件批準）也展現出了良好的酶抑制選擇性。

在一組456 種激酶以1 μM平行進行的KINOMEscan 測定中，奧布替尼僅靶向BTK，抑制率> 90%，而伊布替尼卻抑制了許多其他激酶，包括EGFR、TEC和BMX，結果表明奧布替尼的激酶選擇性比伊布替尼更優。〔13〕

但奧布替尼暫未開展和伊布替尼的頭對頭試驗，其相對于伊布替尼的有效性和安全性仍有待臨床數據證明。

總之，兩款二代BTKi藥物和伊布替尼的頭對頭臨床試驗數據結果，充分印證了二代BTKi先進的藥物設計理念！

04

第二代 BTKi 治療 CLL 的臨床結果

BTKi在CLL治療領域“舉足輕重”，但隨著臨床研究的深入，以及先進藥物設計理念的出現，第二代BTKi必然成為CLL治療的中堅力量。

但鑒于上市的二代BTKi藥物“百家爭鳴”的現狀，且不同二代BTKi藥物間未開展頭對頭比較，臨床上CLL的治療如何選擇BTKi確實值得考量。

雖然跨臨床試驗比較結果可能因各種因素產生差異，但仍然存在非常重要的參考價值。

對初治CLL的治療可以從公開的大型臨床數據比較，阿可替尼治療初治CLL的5年PFS為72%，6年PFS為61.5%〔14〕〔15〕；澤布替尼2025年ASCO上公布的針對初治CLL患者的5年PFS高達76%；對應的，奧布替尼暫時還未有經同行評議或大型會議公布的5年PFS數據，非正式報道表明3年PFS接近70%。從這點上看，奧布替尼可能會略微掉隊了。

對于 R/R CLL/RLL 的治療也有相關間接對比能進行比較。一項研究（見下圖）對澤布替尼和奧布替尼對 R/R CLL/SLL 患者的臨床試驗結果進行了間接對比分析顯示澤布替尼在PFS方面可能更有優勢。具體數據包括18個月PFS率為82.9%，30個月PFS率為73.6%，匹配后的HR為0.74（95% CI: 0.37-1.47）。〔20〕

對于R/R CLL/SLL患者，澤布替尼和阿可替尼雖未有直接的頭對頭臨床試驗，但兩者均和伊布替尼在R/R CLL患者群體做了頭對頭臨床。

從結果看澤布替尼的PFS顯著高于伊布替尼，而阿可替尼非劣于伊布替尼，看上去澤布替尼略勝一籌。

有研究專門基于這兩項頭對頭試驗，對阿可替尼和澤布替尼在R/R CLL中的效果進行了MAIC（匹配調整間接比較）對比分析。

基于MAIC試驗分析提示，與阿可替尼相比，澤布替尼在R/R CLL 患者中可能具有PFS 優勢（相對降低進展或死亡風險32%），CR率及OS 數據亦呈獲益趨勢，但受間接比較設計限制，尚不能視為確證性證據。〔16〕

05

行業指南認可

第二代BTKi藥物治療CLL已經得到全球多個地區CLL治療指南的推薦和認可。

在2025年第三版的美國NCCN指南中，一線CLL患者無論是否伴有del(17p)/TP53突變，優先推薦的BTKi是澤布替尼和阿可替尼。〔17〕

而奧布替尼由于沒有獲得FDA批準，因此未在推薦之列。

在2025中國CSCO淋巴瘤治療指南中，對 CLL初治、伴有del(17p)/TP53基因突變的患者，澤布替尼是唯一的I級（2A類）推薦BTKi，伊布替尼（2A類）、奧布替尼（2B類）和阿可替尼均是II級推薦。

而對于CLL初治，無del(17p)/TP53基因突變的患者患者中，澤布替尼是I級1類推薦，奧布替尼為I級2B類推薦，而伊布替尼和阿可替尼被列為II級1類推薦。〔18〕

在2025年，中國腫瘤整合治療指南（CACA）中，治療無論是否伴有del(17p)/TP53基因突變CLL的BTKi藥物都是優先推薦澤布替尼，次要推薦伊布替尼、奧布替尼、阿可替尼。〔19〕

總體來看，在治療CLL的BTKi藥物領域，伊布替尼已經逐漸被排除在國內外各個CLL指南的一線治療的優先推薦之列。

而在兩款二代BTK抑制劑中，澤布替尼臨床研究非常扎實。用客觀的研究數據，成為中外指南一致優先推薦的BTKi。

另一款二代BTKi藥物奧布替尼，仍需要積累“過硬”的臨床數據證明自己，還有很長的路要走。

06

二代BTK抑制劑全球監管的批準

再來看一下這幾款二代BTKi在全球獲批上市的情況。

第一款二代BTKi阿可替尼，于2017年在美國上市，2023年在中國上市。目前已實現全球50多個地區上市。

澤布替尼于2019年、2020年分別在美國和中國獲批，目前在全球超70多個地區上市。

奧布替尼2020年中國附條件獲批上市。并且也走向了國際市場，于2022年在新加坡上市。

07

二代BTKi ，CLL治療的顯著進步

BTKi以“從通路到療效”的范式深刻改變了一線CLL 治療格局。

第一代BTKi伊布替尼奠定了CLL 治療長期生存獲益的基礎，但安全性與脫靶限制促生了更優選擇性的二代BTKi。

在第二代BTKi 中，阿可替尼在“等效更安全”的策略中確立了非劣且更安全的證據地位；澤布替尼則以更強選擇性、優于伊布替尼的PFS、對高危人群的穩健數據以及多國指南與監管的廣泛背書，成為當前一線CLL首選；奧布替尼同樣有良好的酶學選擇性，兼具本土可及性，但仍需更多高質量、頭對頭與長期隨訪數據來夯實CLL臨床定位。

在未來的CLL 治療臨床實踐中，如何在不同遺傳亞群中優化個體化序貫/聯合策略，并以嚴謹的研究設計轉化為可復制的長期生存獲益，將是推動CLL 進入“更安全、更持久、更可及”BTKi管理的關鍵。

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