上干貨，IL-2 細(xì)胞因子學(xué)習(xí)！

前言：IL-2是一種在1976年被發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，最初發(fā)現(xiàn)時(shí)認(rèn)為其功能是維持 T 細(xì)胞的生長，隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)了IL-2的更多功能。

其在調(diào)控免疫細(xì)胞分化方面發(fā)揮著核心作用，決定了感染等狀態(tài)下主導(dǎo)性的免疫細(xì)胞類型。

01

細(xì)胞因子 IL-2

穩(wěn)態(tài)條件下，IL-2主要由次級淋巴器官中的 CD4+ 輔助性 T（TH）細(xì)胞產(chǎn)生，CD8+ T細(xì)胞、NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞也會產(chǎn)生一部分。某些條件下，激活的DC和肥大細(xì)胞也可以少量合成IL-2。

CD4+和CD8+ T細(xì)胞在受到抗原激活后會強(qiáng)烈誘導(dǎo)IL-2的產(chǎn)生，CD8+ T細(xì)胞自身合成IL-2的能力相對較弱，常常需要CD4+ T細(xì)胞的幫助。

IL2基因表達(dá)的調(diào)控涉及多種轉(zhuǎn)錄因子，包括活化T細(xì)胞核因子（NFAT）家族成員、活化蛋白1（AP-1）、核因子κB（NF-κB）、辛烷結(jié)合蛋白1（OCT1，也稱為POU2F1）、高遷移率族蛋白HMG-I/HMG-Y（HMG-I(Y)，也稱 HMGA1）以及叉頭盒蛋白P3（FOXP3）等。

NFAT的核轉(zhuǎn)位可被環(huán)孢素A和FK506（又名他克莫司）所抑制，而不影響其他已檢測的轉(zhuǎn)錄因子如AP-1和NF-κB47。(這也是環(huán)孢素和他克莫司可以作為免疫抑制劑藥物的原理之一)

其他調(diào)控IL-2產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄因子還包括正調(diào)控因子SP1、早期生長反應(yīng)蛋白1（EGR1）和GA結(jié)合蛋白（GABP）及負(fù)調(diào)控因子鋅指E盒結(jié)合同源盒蛋白1（ZEB1，也稱NIL2A）、cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）和B淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)成熟蛋白1（BLIMP1，也稱PRDM1）。

02

IL-2 細(xì)胞因子的受體

IL-2受體有三個(gè)亞基構(gòu)成，α鏈（IL-2Rα，也稱CD25，由IL2RA編碼）、IL-2Rβ（由IL2RB編碼，又稱CD122）和IL-2Rγ（由IL2RG編碼，也稱CD132）。

這三種亞基的不同組合，形成了 IL-2 的不同類型的受體，這些不同類型的受體和 IL-2 的親和力各不相同。

只含有IL-2Rα的受體對IL-2的親和力較低（Kd約為10^-8 M），含IL-2Rβ和IL-2Rγ的受體為中等親和力（Kd約為10^-9M），而同時(shí)含有IL-2Rα、IL-2Rβ和IL-2Rγ的受體為高親和力（Kd約為10^-11M）。

其中只有中等親和力和高親和力的受體能產(chǎn)生生物學(xué)功能。中等親和力受體主要在靜止的NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞上表達(dá)，而低親和力和高親和力受體則在淋巴細(xì)胞被激活后表達(dá)。

機(jī)制上，IL-2先與IL-2Rα結(jié)合，這導(dǎo)致IL-2構(gòu)象發(fā)生變化，使其能夠高效地與IL-2Rβ結(jié)合，隨后IL-2Rγ被招募參與形成高親和力受體。

IL-2Rβ和IL-2Rγ是 IL-2 受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組分，這兩個(gè)亞基的胞質(zhì)尾部都包含有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的異二聚化介導(dǎo)多條細(xì)胞內(nèi)通路實(shí)現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

IL-2Rβ和IL-2Rγ在多種免疫細(xì)胞上持續(xù)性表達(dá)，包括靜息T細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞、NK細(xì)胞及其他一些細(xì)胞類型。

另外，IL-2Rγ也是其他多個(gè)細(xì)胞因子共用的受體亞基。

IL-2Rα是三聚體IL-2受體的第三條鏈，它并不參與信號傳導(dǎo)，而是將IL-2R對其配體的親和力提高10–100倍（Kd ≈ 10^-11 M）來發(fā)揮作用。

IL-2Rα在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）上有表達(dá)，但在初始T細(xì)胞（naive T cell）上則沒有；而在T細(xì)胞受到TCR或IL-2刺激后，IL2RA的轉(zhuǎn)錄會增強(qiáng)。

03

IL-2 細(xì)胞因子的信號通路

IL-2可激活三條主要信號通路：JAK-STAT、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路。

IL-2刺激既可誘導(dǎo)酪氨酸磷酸化，也能誘導(dǎo)絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，其中酪氨酸磷酸化主要通過激活JAK1和JAK3實(shí)現(xiàn)，這兩種JAK分別與IL-2Rβ和γc結(jié)合。

IL-2與中等親和力或高親和力IL-2受體結(jié)合可誘導(dǎo)STAT家族蛋白的磷酸化和激活，主要是STAT5A和STAT5B，及STAT1和STAT3，這些蛋白隨后轉(zhuǎn)位入核，調(diào)控大量IL-2靶基因的轉(zhuǎn)錄。

STAT5除了形成二聚體外還可形成四聚體，這些四聚體在調(diào)節(jié)和微調(diào)IL-2和/或IL-15靶基因表達(dá)中發(fā)揮作用。

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