江蘇
引言：Gilead跟Sanofi又~雙~叒~叕~杠上了
上次寫STAT6 靶點時就發現這兩個公司喜歡在“炎癥信號”領域“較勁”！
這次研究IRAK4 靶點，發現這倆大公司又前后腳進入了同一領域。
賽諾菲和Kymera合作 VS 吉利德和Nurix合作！
在炎癥領域賽諾菲因為度普利尤單抗，可以說是排頭兵。而吉利德，除了在HIV領域內獨領風騷，在炎癥領域幾乎存在感不強。
看上去，一個想招兵買馬，擴大地盤，而另一個想“揭竿而起”，殺入別人的“炎癥”腹地！
IRAK4全稱白細胞介素-1受體相關激酶4，是一種絲/蘇氨酸激酶，屬于IRAK家族，是先天免疫TLR/IL-1R通路中間的關鍵蛋白。
它的功能不僅是激酶（磷酸化下游蛋白），同時還是裝配信號復合體“Myddosome”的“支架”蛋白，這兩個角色共同把炎癥信號推向下游（NF-κB、MAPK）。
也正是它的一人雙面，使得傳統小分子“抑制劑”不能夠起到預期的作用。
這些抑制劑大多只“堵住激酶活性”，但IRAK4的“支架”功能照舊，真的是“按著葫蘆瓢起”！
因此，IRAK4的抑制劑在臨床中效果有限。
如，PF-06650833在類風濕關節炎（RA）中顯示了一定療效，但在化膿性汗腺炎（HS）的II期試驗中與安慰劑相比無顯著差異。
此外，拜耳開發的Zabedosertib（BAY1834845）用于中重度特應性皮炎（AD）的II期臨床試驗（NCT05656911）已終止。
如何解決這個問題？其實非常簡單粗暴，解決不了問題的，就解決出現問題的蛋白！
這時候蛋白降解劑（PROTAC）技術就有了用武之地了！
通過給IRAK4蛋白貼上“識別標簽”，招募E3泛素連接酶，打上“泛素”，最終送進“蛋白粉碎機”（蛋白酶體）徹底清除IRKA4。
隨著IRKA4蛋白被摧毀，其激酶功能和支架功能一起消失，自然的炎癥通路就被打斷了。
這也符合PROTAC技術的特點：靶向“難成藥”蛋白，尤其是胞內蛋白，并徹底清除蛋白分子。
近期，多款IRAK4降解劑被開發，其中KT-474 在I期臨床取得積極結果，成為首個進入人體研究的候選物化合物。（和STAT6、IRF5一樣，IRKA4也是多種炎癥相關疾病的靶點）
01
IRAK4靶點介紹
IRAK4是TLR與白細胞介素-1受體（IL-1R）信號中的關鍵分子，參與TLR/IL-1R介導的MyD88依賴性通路。
除TLR3外，所有TLR/IL-1R家族成員都利用MyD88蛋白C端的TIR結構域募集下游蛋白，MyD88含有Death Domain，可招募IRAK4。
MyD88?IRAK4復合體隨后招募IRAK4的底物IRAK2和IRAK1，形成左手螺旋寡聚體，即Myddosome信號復合物，由6個MyD88、4個IRAK4、4個 IRAK1分子組成。
TLR/IL-1R的激活使IRAK4激酶區彼此靠近，通過交叉自磷酸化激活，隨后磷酸化IRAK1。
IRAK4激酶可直接促使干擾素調節因子（IRF）進入細胞核以轉錄炎癥信號分子。
此外，IRAK1的C端延伸部位含Pro?Xaa?Glu，可與腫瘤壞死因子受體相關因子6（TRAF6）相互作用，TRAF6是TLR信號通路的重要蛋白，促進免疫與炎癥反應。
02
IRAK4結構
IRAK家族包括IRAK1、IRAK2、IRAK3與IRAK4，其中IRAK4是TLR/IL-1R 信號通路的關鍵激酶。
所有IRAK家族成員都包含一個激酶結構域、一個N端Death Domain，及一個連接肽鏈。
IRAK4的激酶結構域呈典型的雙葉結構，ATP結合口袋位于兩葉之間。該激酶結構域內有三個自磷酸化位點：Thr342、Thr345、Ser346。
激酶結構域N端的ATP結合口袋稱“前口袋（Front Pocket）”，具有獨特的激酶葉延伸特征，包含 Schellman 環、兩親性 α-螺旋、ASX 模體、ST 模體以及 C 端富甘氨酸環。
Schellman環高度暴露于溶劑，G188/G189骨架氨基與P184/I185羰基之間形成氫鍵。
值得注意的是，該環上的 I185 殘基緊鄰ATP結合位點，這一點將IRAK4與其他激酶區分開。
此外，IRAK4的N端還包含獨特的鉸鏈環與門衛殘基Tyr262。Tyr262側鏈的大小與柔性通常決定ATP結合位點附近一個附加疏脂性子口袋（“后口袋，Back Pocket”）的存在。
03
疾病和藥物應用
IRAK4 兼具激酶與支架功能，傳遞炎癥與免疫應答信號，在 TLR 與 IL-1R 家族信號通路中發揮關鍵作用。其信號失調與多種炎癥性疾病和炎癥相關癌癥有關，是治療自免與炎癥性疾病的理想靶點。
多種炎癥性疾病：如銀屑病、特應性皮炎（AD）、化膿性汗腺炎（HS）、類風濕（RA）、骨關節炎（OA）、膿毒癥/急性肺損傷、慢性腎病、動脈粥樣硬化。
炎癥相關腫瘤：如部分MyD88突變驅動的DLBCL，但單獨降解IRAK4可能不夠，需要“連環打擊”。
IRAK4是炎癥信號“總閘門+支架”，傳統抑制劑難以解決支架功能，導致療效有限。
PROTAC降解IRAK4 是一種顛覆的“換賽道”方法：把蛋白整體清掉，既斷激酶也拆支架，藥效更全面。
另外 ，PROTAC的小分子“口服蛋白降解劑”如能做到“生物藥般的療效與持久性”＋“口服的便利與低成本”，那機會就非常之大了！
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