“合成致死”新靶點(diǎn)！英矽智能小分子新藥在美國(guó)獲批臨床

▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)報(bào)道

英矽智能近日宣布，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了該公司MAT2A小分子抑制劑ISM3412的首次新藥臨床試驗(yàn)（IND）申請(qǐng)，用于治療MTAP缺失腫瘤。甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶2A（MAT2A）是當(dāng)下備受關(guān)注的“合成致死”領(lǐng)域新靶點(diǎn)。

MTAP缺失是肺癌、膀胱癌和胰腺癌等癌癥中最常見(jiàn)的基因缺失之一，與患者預(yù)后不良相關(guān)。通過(guò)靶向MAT2A這一MTAP缺失癌癥的合成致死靶點(diǎn)，有望調(diào)控影響細(xì)胞功能和存活的關(guān)鍵分子，最終減少PRMT5依賴性的mRNA剪接并誘導(dǎo)DNA損傷，從而對(duì)MTAP缺失的癌細(xì)胞產(chǎn)生選擇性抗增殖作用。

ISM3412正是一款口服小分子MAT2A抑制劑，具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)。在臨床前研究中，ISM3412在體內(nèi)動(dòng)物模型中表現(xiàn)出優(yōu)異的類藥性、低劑量下的強(qiáng)大藥效、良好的溶解性和滲透性，以及優(yōu)良的安全性特征。

英矽智能首席醫(yī)學(xué)官Sujata Rao博士表示，“我們很高興獲得ISM3412用于治療MTAP缺失腫瘤的FDA臨床試驗(yàn)許可，這是我們合成致死策略下最新研發(fā)的抗腫瘤候選藥物。MTAP缺失在腫瘤中的發(fā)生概率高達(dá)15%，在已經(jīng)完成的生物信息學(xué)分析中，我們看到了ISM3412在非小細(xì)胞肺癌、間皮瘤、食管癌、膀胱癌等疾病領(lǐng)域的潛力，期待項(xiàng)目能夠順利推進(jìn)，為臨床患者提供新的治療選擇。”

英矽智能首席商務(wù)官Michelle Chen博士表示，與第一代MAT2A小分子抑制劑相比，英矽智能的MAT2A小分子抑制劑具有優(yōu)良的治療窗口，有望為臨床患者帶來(lái)更優(yōu)的治療選擇。此外，ISM3412不僅具有單藥治療的潛力，臨床前研究中也表現(xiàn)出和化療及PRMT5抑制劑聯(lián)用的協(xié)同作用潛力。

除ISM3412外，英矽智能在合成致死策略下搭建了多款候選藥物組合。其中，靶向去泛素化酶（USP1）的ISM3091通過(guò)調(diào)控DNA損傷和修復(fù)反應(yīng)，為BRCA基因突變腫瘤等同源重組缺陷 (HRD) 突變腫瘤提供有潛力的治療途徑。目前，ISM3091已經(jīng)獲批在中美兩地開(kāi)展多中心1期臨床試驗(yàn)，并于2023年9月授權(quán)給Exelixis公司，首付款達(dá)8000萬(wàn)美元。

參考資料：

[1]“合成致死”管線再獲突破，英矽智能MAT2A小分子抑制劑獲FDA臨床試驗(yàn)批準(zhǔn). Retrieved Apr 29， 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/ZExl1ae9QSxibIojAFk7qw

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