李春富教授：不止治愈，要讓造血干細胞移植患者像正常人一樣活著

造血干細胞移植依然是眾多良性和惡性血液系統疾病唯一可能實現治愈的治療手段，經典地位堅若磐石。近期召開的2024年歐洲血液與骨髓移植學會年會（EBMT 2024）中，素被業界譽為“地貧之父”的高博醫學（血液病）廣東研究中心南方春富（兒童）血液病研究院李春富教授受邀發表口頭報告，解讀了團隊聚焦改良的TCRαβ-T細胞清除造血干細胞移植術（TDH）治療重型地中海貧血（以下簡稱“地貧”）的最新臨床成果，該研究在全球范圍內首次實現了無地貧無移植物抗宿主病（GVHD）生存（GTFS）率80%以上，是團隊在地貧領域繼過去多個“突破創新”后再創輝煌。

為此，本期大咖薈客室特邀李春富教授接受專訪，回顧數十載探索歷程，細說TDH改良思路，展望行業前行方向。本文整理訪談精要如下，以饗讀者。

圖：李春富教授EBMT現場口頭報告

“創新研究”，開創新時代

——四十余載逐一攻堅地貧移植技術壁壘

Q1

您被業界譽為“地貧之父”，請您分享在造血干細胞移植治療地貧領域走過了怎樣的探索歷程？切實解決了患者哪些治療需求？

李春富教授：我對地貧造血干細胞移植的探索最早始于20世紀80年代初。直至2007年以前，受限于全球該領域的技術局限，總體結果并不十分理想，同胞全相合移植成功率尚能達到50%~60%左右，可是非血緣全相合和單倍體相合移植失敗率很高。但我一直沒有放棄探索。

2007年是一大關鍵的“分水嶺”，我再次前往美國St.Jude兒童研究醫院學習，主攻非血緣全相合移植技術。回國后，結合既往經驗以及在美國所學，我創立了南方08地貧移植方案，經過三年努力，不僅同胞全相合移植成功率大幅提高，并且將非血緣全相合移植治愈率推到了90%以上——這在全球是空前的，無論是良性還是惡性疾病。2012年，我們的成果作為封面文章發表在了權威血液病期刊——Blood雜志（Li C, et al. Blood，2012，120(19):3875-81.），由此也奠定了我國造血干細胞移植技術治療地貧在全球的領先地位。此后，我們一直保持著這樣的高水平數據。

非血緣全相合移植的技術瓶頸解決了，但仍有一部分患者沒有同胞全相合或非血緣全相合移植的機會、找不到合適的供者，只能寄希望于單倍體相合移植——因此我們必須拿下這一“戰地”。事實上，早在1999年，我就做了全球首例單倍體相合移植治療地貧的病例，并取得了成功。這件事情在全球引起了很大的轟動，全球著名地貧移植專家Lucarreli教授特別邀請我到意大利去交流，在此過程中，我對單倍體相合移植技術有了更精深的認識。

到了2012年左右，美國同行報道了后置環磷酰胺（PTCy）單倍體相合移植技術，但我們從中發現了一些問題，并針對這些問題進行改良、摸索，設計了以PTCy為主的雙保險雙造血干細胞移植（DD-HCT）方案（互補性移植方案），即在回輸外周血干細胞后第6天追加回輸非血緣供者臍帶血、形成“雙保險”，促進單倍體相合移植成功，總生存率高達97%、無病生存率達90%以上。這就攻克了多數患者的供者來源難題，使他們獲得了移植機會。相關成果先后在2016年、2019年美國血液學會（ASH）年會上進行了報告，標志著我國在全球單倍體相合造血干細胞移植治療地貧領域也占據了領先地位。

解決了生存的問題，我們還希望解決患者生活質量的問題。盡管互補性移植已經能實現很高的生存率，但仍有部分患者會發生慢性GVHD，對于良性病而言，這是我們不愿意看到的。于是，2020年，團隊啟動了TDH治療地貧的探索，期望減少GVHD的發生。經過近兩年的努力，方案不斷優化和改進，我們實現了無地貧無移植物抗宿主病（GVHD）生存（GTFS）率80%以上——這一數據高于全球其他團隊的報道，于本次 EMBT年會中以口頭報告形式與全球同行展開了分享。

精無止境，邁向更高質量的治愈

——TDH從失敗到成功

Q2

今年的EBMT年會上，您受邀口頭報告了“基于去TCRαβ+細胞半相合移植方案提高地中海貧血植入率”的成果，能否請您介紹一下，該方案在哪些關鍵環節做出了怎樣的考量與優化？

李春富教授：TDH21B方案的成功并非一蹴而就、并非一朝一夕之功，而是從失敗一步步走向成功的。既往意大利學者的報道顯示，TDH治療地貧的失敗率高達14%左右、無地貧生存率僅為69%，距離我們原有的互補性移植97%的總生存率懸殊巨大。為了在確保移植成功率和生存率的前提下降低GVDH發生率，我們開始了對TDH多維度的改良探索。

首先是清除異體反應性細胞、促進造血干細胞植入，即在移植前給予供者淋巴細胞輸注（DLI），激活受者體內的異體反應性細胞、使其在免疫斗爭中進入細胞周期活化，而后利用環磷酰胺將其清除，從而提高移植細胞嵌合率。但效果仍有很大的提升空間。

隨后，我們思考，抗胸腺細胞球蛋白（ATG）對植入的影響是雙向的，取決于其作用時間：如果在移植（d0）之前使用，有利于植入；而移植之后使用，則不利于植入，我們再次調整，盡可能使活性ATG在d0時歸零。盡管結果依然不盡理想，但距離成功已越來越近了。

此時我們進一步意識到，TDH植入如此困難，是否免疫抑制還不夠、淋巴細胞清除還不夠？由此又回到了常規的-2天時常量環磷酰胺處理，并根據淋巴細胞水平酌情在-1天時加半量，即“approaching Cy”理念。果然，這一措施加入后，整個植入情況迅速好轉，不僅植入造血干細胞恢復非常快，且急慢性GVHD發生率都很低，很快達到了95%左右的成功率，也推動了我們對GTFS概念的提出——樹立了地貧治療的新目標，正如白血病治療中所強調的無GVHD無復發生存率。

GTFS目標對于地貧這一良性病患者而言，生命意義重大。因為盡管患者能夠無地貧生存，但若伴有嚴重的慢性GVHD，生活質量會大打折扣。目前我們采用TDH21B方案治療地貧的無慢性GVHD無地貧生存率可達80%以上、無急性GVHD無地貧生存率可達89%左右，結果非常理想。

回顧TDH21B方案的誕生，是對異體反應性細胞清除、活性ATG在d0時歸零和approaching Cy概念的逐步驗證而成，三者合力，最終取得了“1+1+1＞3”的協同結果。未來，我們還會根據移植技術的發展動態，進一步做一些適當的調整，希望讓TDH21B方案更加完美。

多病種拓展，多手段聯合

——讓TDH造福更多生命

Q3

您曾經說過，“我準備將TDH方案應用至急性髓系白血病、免疫缺陷病、再生障礙性貧血以及神經母細胞瘤等疾病，讓更多生命在春富研究院得以延續”。能否請您分享一下，在病種拓展方面，TDH方案在其他血液病中的應用取得了怎樣的成果？在創新探索方面，TDH方案與CAR-T等前沿手段聯合的研究有哪些新的進展？

李春富教授：TDH已成為本團隊的主要移植方案之一，僅一些非常不適合的患者會使用傳統移植方案。同時，團隊也已將TDH初步拓展應用到了除地貧以外的多種疾病領域。比如劉華穎主任在前期的2024 ASTCT-CIBMTR大會中就口頭報告了TDH用于復發難治性急性淋巴細胞白血病（R/R ALL）治療的探索成果，將嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）聯合應用于TDH策略中，3年無病生存率接近90%（85.5%），成績斐然。如果繼續努力，能超越90%，將如同當年在全球首次把非血緣全相合移植治愈率達到90%以上一樣，再度創造世界紀錄、占據全球制高點。

TDH用于急性髓系白血病（AML）領域，團隊也在嘗試，但要超越我們互補性移植治療的90%以上的生存率這一高度，難度較大，且應用TDH方案時還需要降低排異反應。

其他良性病，比如再生障礙性貧血（包括Fanconi貧血、單純紅細胞再生障礙性貧血等）、免疫缺陷病，團隊何蘭教授也在探索TDH治療，盡管單一病種例數尚有限，但療效均已初露鋒芒。以單純紅細胞再生障礙性貧血為例，采用TDH治療的10余例患者全部成功。免疫缺陷病患者如果既往沒有感染，TDH治療的成功率也非常高。初步看來，本中心TDH治療非地貧良性病的總體成功率也超過了90%，令人鼓舞，我們將繼續深耕。

“讓治愈患兒像正常人一樣活著”

——兒童造血干細胞移植的未來

Q4

“治愈”是每位患者和家屬共同的心愿，造血干細胞移植是實現治愈的關鍵技術之一。造血干細胞移植瞄準治愈的目標，還有哪些亟待探索和優化的重點方向？展望未來，您對中國兒童血液病的移植事業有怎樣的期待？

李春富教授：造血干細胞移植技術發展至此，治愈率越來越高，我們接下來要做的，一方面是讓更多患者獲得治愈，一方面是讓治愈的患者像正常人一樣生存和生活，即盡可能減少并發癥、后遺癥。

具體而言，第一，盡管當前采用造血干細胞移植治療地貧的慢性GVHD發生率已經非常低，但仍然存在，而一旦發生，對患者將是很大的痛苦。我們希望將其降至更低，同時對已發生的慢性GVHD有更好的控制手段，努力將無慢性GVHD無地貧生存率提高到90%以上。

第二個目標是保障生育力。當前圍移植期使用的藥物或多或少會影響患者的性功能和生育能力，尤其是女性患者。團隊已成功完成了1000多例兒童造血干細胞移植，隨著治愈率的提高，孩子長大、組成家庭后，都會面臨這些問題。這是造血干細胞移植醫生必須重視和共同致力探索解決的重大問題，尤其是兒童造血干細胞移植。通俗言之，現在已經不是僅追求“保命”的年代了，治愈率越來越高，我們還要讓患者能夠像正常人一樣活著。

第三，白血病復發依然是一個很大的難關，需要同行共同努力攻堅。目前可探索的方向主要是CAR-T免疫治療以及無關供者臍帶血治療，希望降低復發率。這是我們下一步要著力研究的課題。

最后，希望不幸患病的孩子們，有造血干細胞移植指征的，盡早進行移植治療；同時也希望業內同道在各方面更加努力，共同讓移植治愈的患者少一些后遺癥，包括慢性GVHD、生育力損害等，讓他們擁有更加健康、圓滿的人生！

專家介紹

李春富

高博醫學（血液病）廣東研究中心南方春富（兒童）血液病研究院

·高博醫學（血液病）研究中心兒童血液病與腫瘤學科帶頭人、造血干細胞移植學科帶頭人

·高博醫學（血液病）廣東研究中心南方春富（兒童）血液病研究院院長

·曾任南方醫科大學南方醫院兒科主任、教授、碩士和博士導師

·美國血液病協會會員

·中華造血干細胞移植學組委員

·中國國家兒童醫學中心血液/腫瘤專科聯盟委員

·廣東省地中海貧血防治協會創立者、名譽會長

·2017年“宋慶齡兒科醫學獎”獲得者

·主要從事血液病診治，擅長兒童血液疾病包括地中海貧血(地貧）、白血病、淋巴瘤和嗜血細胞性淋巴組織細胞增多等。

·發表論文于《Blood》、《Blood Advance》和《Br J Haemato》等頂級學刊。近3年，曾5次在美國血液學年會（ASH）和歐洲血液學年會（EHA）上發表口頭報告。已完成各類兒童造血干細胞移植超1000例。

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