上海
全球超 2.8 億人受抑郁癥困擾，近一半患者對現有藥物沒反應——長期以來，科學家多聚焦血清素、多巴胺等神經遞質異常，卻始終無法破解所有抑郁謎題。
如今，韓國基礎科學研究所團隊發表在
Science Advances的研究，為抑郁癥找到了全新 “病因”：大腦前額葉皮層中一種微小糖鏈的異常，可能才是誘發抑郁的關鍵這項研究顛覆了傳統認知，證明抑郁不只是 “化學失衡”，還可能是大腦細胞表面的糖鏈 “掉了糖衣”。
我們的大腦細胞表面，覆蓋著一層由糖類分子構成的 “糖衣”——糖基化修飾，它們像細胞的 “身份證”，調控蛋白質功能、細胞識別與信號傳遞。其中 O-糖基化是重要修飾方式，而唾液酸是 O-糖鏈的關鍵組成部分，負責維持糖鏈穩定性。
過去，糖基化在癌癥、阿爾茨海默病中已有研究，但在抑郁癥中的作用一直是空白。研究團隊用慢性可變應激（CVS）構建抑郁小鼠模型，通過高分辨率質譜分析小鼠 9 個腦區的 O-糖鏈，發現只有前額葉皮層（mPFC）的唾液酸修飾顯著減少，負責添加唾液酸的酶——St3gal1的表達量也驟降。更特別的是，這種變化具有“性別差異”：雌性抑郁小鼠的腦區中，St3gal1表達并未改變，說明男性可能對壓力誘導的糖鏈異常更敏感。
為驗證
St3gal1的作用，研究團隊做了兩組關鍵實驗：在健康雄性小鼠的前額葉皮層中，用病毒載體沉默
St3gal1基因，即使沒有任何壓力，這些小鼠也出現了明顯的抑郁樣行為——在新環境中不敢進食（新奇抑制攝食試驗）、對蔗糖水失去興趣（快感缺乏），但運動能力和基礎焦慮未受影響；反之，給抑郁小鼠的前額葉皮層過表達
St3gal1，10 天后小鼠的抑郁癥狀顯著緩解，在尾懸試驗中主動掙扎時間變長，對新環境進食的恐懼也減輕了。這說明St3gal1不只是抑郁的 “標志物”，更是直接調控抑郁行為的 “開關”
研究抑郁癥中腦糖基化作用的功能組學策略
進一步研究發現，St3gal1的減少會直接影響一種關鍵突觸蛋白——神經連接蛋白 2（NRXN2）。NRXN2 是神經元表面的黏附蛋白，負責維持突觸結構穩定，尤其對抑制性神經元（釋放 GABA 的神經元）功能至關重要。通過糖蛋白組學分析，團隊發現
St3gal1能給 NRXN2 的 1584 位蘇氨酸（T1584）添加唾液酸糖鏈，當
St3gal1減少，NRXN2 的糖鏈脫落，導致其無法正常工作，抑制性突觸的信號傳遞受阻，前額葉皮層的神經回路失衡。 電生理實驗也證實，抑郁小鼠前額葉皮層的微小抑制性突觸后電流（mIPSC）頻率顯著降低，而過表達
St3gal1后，這一指標能恢復正常，說明糖鏈修復可重建神經回路平衡。
更令人振奮的是，研究還發現抗抑郁藥氯胺酮的起效，可能也與St3gal1有關。給抑郁小鼠注射氯胺酮后，其前額葉皮層的
St3gal1表達不再下降，抑郁癥狀也隨之緩解，這暗示氯胺酮可能通過保護
St3gal1通路發揮作用，為 “糖基化調控” 成為抗抑郁新靶點提供了更多證據。
這項研究不僅填補了糖生物學在抑郁癥領域的空白，更給難治性抑郁患者帶來新希望。過去，抑郁癥常被誤解為 “意志薄弱”，而這項研究明確其有扎實的生物學基礎——大腦糖鏈的微小異常，就可能讓情緒調節系統 “斷電”。
未來，科學家可針對
St3gal1開發診斷工具，通過檢測血液或腦脊液中的
St3gal1水平，更早發現抑郁風險；還能設計靶向藥物，修復前額葉皮層的糖鏈異常，為那些對傳統神經遞質藥物無效的患者，開辟全新治療路徑。當我們終于看清大腦中這些 “糖密碼”，或許離真正理解、戰勝抑郁癥就不遠了。
參考資料：
[1]YOUNGSUK SEO,INWOONG SONG,KI JUNG KIM，et al. Abnormal O-Glycan Sialylation in the mPFC Contributes to Depressive-like Behaviors in Male Mice, Science Advances (2025). DOI:10.1126/sciadv.ady2733.
來源 | 生物谷
撰文 | 生物谷
編輯 | 木白
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