Nat Commun?|?馮宇亮團隊揭示心血管疾病共病與衰老的共享遺傳密碼

心血管疾病（CVDs）是全球導致死亡和長期殘疾的主要原因。盡管心血管疾病的臨床表現各異，流行病學研究表明，患有一種心血管疾病的個體，其一級親屬罹患其他類型心血管疾病的風險顯著增加。這種現象提示心血管疾病之間可能存在共同的遺傳易感機制。此外，端粒作為細胞的 “ 生命時鐘 ” ，其長度隨著細胞分裂逐漸縮短，成為衰老的重要標志。端粒的縮短與衰老密切相關，而短端粒的個體通常面臨更高的心血管疾病風險。因此，端粒與心血管疾病之間的關系長期以來受到研究者的關注，尤其是其是否共享相同的遺傳根源。

近日 ，南方科技大學醫學院藥理學系、穩態醫學研究院馮宇亮副教授（研究員） 課題組與牛津大學SiimPauklin教授 團隊聯合，在 Nature Communications 雜志上在線發表了兩篇研究成果。這兩項研究不僅深化了我們對心血管疾病 共病現象 及其隨年齡增長導致風險上升的機制的理解，同時通過精確的遺傳學分析，推動了心血管醫學向更加精準化和預防性的方向發展。

研究 成果 一 ：主要心血管疾病之間的共享遺傳機制

2025 年 9 月 25 日，馮宇亮副 教授（研究員）課題組與牛津大學的SiimPauklin教授團隊在 Nature Communications 在線發表了題為 “ 12q awq a ” 的研究論文。該研究利用最新的全基因組關聯匯總數據，系統探討了六種主要心血管疾病（房顫、冠心病、靜脈血栓、心力衰竭、外周動脈疾病和卒中）之間的共享遺傳結構及機制。

研究團隊通過整合來自歐洲血統人群的六種主要心血管疾病的 GWAS 匯總數據，采用多性狀聯合分析（ MTAG ）和多種前沿遺傳分析方法（如 LDSC 、 MiXeR 、 LAVA 等），揭示了這些疾病之間顯著的遺傳重疊。研究發現，這六種心血管疾病之間確實存在廣泛且強烈的遺傳 共享架構，并且，絕大多數的遺傳重疊并非由直接的因果路徑所驅動，而是由廣泛的水平多效性（ horizontal pleiotropy ）效應所致，即同一遺傳變異通過不同的途徑獨立影響多種疾病表型。

通過孟德爾隨機化（ MR ）分析，研究者進一步發現，只有冠心病與心力衰竭之間存在潛在的因果關聯，而其他 CVD 間的遺傳共享主要來源于多效性效應，而非直接的因果關系。這一發現顯著提升了我們對心血管疾病遺傳背景的理解，表明心血管疾病 共病現象 的發生并非由單一病因所致，而是多種遺傳因素共同作用的結果。

為了進一步挖掘水平多效性位點，研究團隊通過 MTAG 對六種心血管疾病進行了聯合分析，成功鑒定了多個新的風險基因座。 SNP 水平的分析結果顯示，約 10.88% 的 lead SNPs 同時關聯兩種或以上的心血管疾病，這一發現強有力地支持了水平多效性效應在心血管疾病譜系中的普遍性。通過基于 HyPrColoc 的多性狀共定位分析，研究者進一步識別出了 12 個具有廣泛多效性的核心基因座，這些區域可能在調控心血管系統穩態中發揮樞紐作用。

在基因與通路層面，研究還通過基因水平的關聯分析（如 MAGMA 、 LAVA 等），識別出多個 跨疾病 共享的風險基因，除了已知的 LPA 、 IL6R 和 SMAD7 外，還發現了一些新的候選基因。功能富集分析顯示，這些共享基因顯著富集于循環系統發育、血管生成、平滑肌細胞功能及炎癥反應等關鍵生物學過程，進一步表明心血管疾病可能起源于早期發育程序的遺傳調控異常。

為了解共享遺傳信號在不同組織和細胞中的作用，研究團隊整合了 GTEx 轉錄組 數據，開展了組織特異性表達富集與調控元件分析。結果表明，心臟、主動脈、冠狀動脈及血管內皮細胞、平滑肌細胞是多效性遺傳效應的主要作用場所，這與通路分析結果高度一致。

最后，基于這些共享基因和通路特征，研究團隊還評估了現有藥物對多種心血管疾病的潛在干預價值。分析結果表明，靶向 LPA 、 IL6R 和 PCSK9 等關鍵多效性基因的療法（如 PCSK9 抑制劑）在多個心血管疾病中均表現出良好的遺傳支持，提示其具有廣譜的心血管保護潛力。

研究 成果 二：衰老和心血管疾病之間的共享遺傳機制

2025 年 9 月 30 日，馮宇亮副教授（研究員）課題組與牛津大學SiimPauklin教授團隊合作，發表了另一篇題為

Contribution of leukocyte telomere length to cardiovascular disease onset from genome-wide cross-

trait

analysis

研究團隊整合了大量的 GWAS 匯總數據，探索了 LTL 與六種主要心血管疾病（心房顫動、冠心病、靜脈血栓、心力衰竭、外周動脈疾病和卒中）之間的遺傳關聯。研究發現， LTL 與這些心血管疾病之間存在廣泛的多基因重疊，數百個遺傳變異同時影響端粒維持與心血管健康，提示這兩者并非簡單的因果關系，而是由共同的遺傳架構共同調控的復雜網絡。

通過精細映射與共定位分析，研究團隊成功識別了 248 個具有多效性效應的基因位點，其中 22 個位點被確認為 LTL 與心血管疾病關聯的 “ 共同因果變異 ” 。這些基因參與了代謝調控、細胞應激反應、血管穩態和免疫調節等過程，在多個心血管疾病表型中起到了重要作用。

尤為引人注目的是，研究通過整合蛋白質數量性狀位點（ pQTL ）數據，發現 SH2B3 基因作為潛在治療靶點的巨大潛力。 SH2B3 基因編碼一種調控 JAK-STAT 信號通路的關鍵適配蛋白，在炎癥反應、血小板活化和內皮功能中發揮核心作用。攜帶特定變異的個體不僅端粒較短，還面臨更高的動脈粥樣硬化與血栓風險，提示 SH2B3 可能是連接 “ 細胞衰老 ” 與 “ 血管病變 ” 的關鍵分子樞紐。

綜上，這兩項研究首次系統地揭示了心血管疾病之間復雜的共享遺傳機制，強調了水平多效性在心血管疾病中的核心作用，并深入挖掘了端粒長度與心血管疾病之間的遺傳關聯。研究結果不僅深化了我們對心血管疾病 共病機制 的理解，也為開發更為精準的心血管疾病預防與治療策略提供了全新的遺傳學依據。

南方科技大學 博士生 喬軍均 為 以上兩項 工作 共同 第一作者， 醫學院 馮宇亮 馮宇亮 副教授（研究員） 均 為文章的 最后 通訊作者。

https://doi.org/10.1038/s41467-025-62419-0

https://doi.org/10.1038/s41467-025-63707-5

制版人： 十一

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！