上海交通大學(xué)陳志敏課題組Angew：手性路易斯堿催化不對稱C-H硫化反應(yīng)構(gòu)建手性含硫氮雜-[5]螺烯化合物

導(dǎo)讀

上海交通大學(xué)陳志敏課題組長期致力于手性有機(jī)硫/硒化學(xué)研究，近年來開發(fā)了Lewis堿/Br?nsted酸協(xié)同催化烯烴的親電硫化/硒化反應(yīng)，高效合成了一系列中心手性有機(jī)硫/硒化合物（

Angew. Chem. Int.

Ed.

Nat. Commun.

Angew. Chem. Int. Ed.

CCS Chem

ACS Catal

J. Am. Chem. Soc.

Angew. Chem. Int. Ed.

Angew. Chem. Int. Ed.

Nat. Commun

研究背景

螺旋手性化合物因其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)與電子性質(zhì)，在功能材料與不對稱催化等領(lǐng)域應(yīng)用潛力廣闊（Scheme 1a）。盡管合成化學(xué)家已發(fā)展了多種方法以構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的手性螺烯，但與發(fā)展相對成熟的中心手性及軸手性不對稱合成相比，其催化不對稱合成研究仍面臨挑戰(zhàn)，關(guān)注相對較少（Scheme 1b）。這一挑戰(zhàn)可能主要源于其螺旋骨架固有的結(jié)構(gòu)剛性與較大空間位阻，使得高對映選擇性構(gòu)建較為困難。現(xiàn)有策略主要包括從頭合成、動(dòng)力學(xué)拆分及動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分；其中，DKR策略雖簡捷高效，但目前僅有一例相關(guān)研究報(bào)道（Scheme 1c）。此外，有機(jī)催化在該領(lǐng)域的應(yīng)用也相對滯后。因此，發(fā)展新策略以高效合成具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的螺旋手性分子，仍是當(dāng)前亟需解決的重要課題。

研究內(nèi)容

本研究設(shè)計(jì)通過吲哚衍生物的C–H硫化反應(yīng)來高效構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的螺旋手性含硫氮雜-[5]螺烯（Scheme 1d）。首先使用一種新型吲哚衍生物1a作為模型底物，并選用糖精衍生的硫化試劑2a作為親電試劑。初始反應(yīng)在手性BINAM衍生Lewis堿催化劑Cat.1的催化下，在–30 °C、二氯甲烷（DCM）中進(jìn)行（Table 1）。令人欣喜的是，目標(biāo)產(chǎn)物3a收率達(dá)92%，86% ee。為進(jìn)一步提升對映選擇性，作者對一系列催化劑、溶劑和酸進(jìn)行了系統(tǒng)篩選，確定了最優(yōu)反應(yīng)條件（entry 5）。

在獲得最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對該方法的底物適用性進(jìn)行了考察。該方法對硫化試劑和吲哚底物均表現(xiàn)出廣泛的適用性。各種取代的糖精衍生硫化試劑（含甲基、氟、三氟甲基、硝基、甲氧基等取代基）以及多取代和2-萘取代的硫化試劑都能很好地適應(yīng)此催化體系（Scheme 2）。同時(shí)，多種吲哚衍生物，包括帶有吸電子基團(tuán)（氟、氯、氰基、酯基、三氟甲基）和給電子基團(tuán)（甲氧基、羥基）的底物，以及含有2-萘環(huán)、噻吩環(huán)和烷基的底物，都能以高收率和高對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物（Scheme 3）。

該方法也可以應(yīng)用于藥物分子（如非布索坦和阿達(dá)帕林衍生物）和聚集誘導(dǎo)發(fā)光（AIE）分子（四苯基乙烯衍生物）的后期修飾。克級規(guī)模反應(yīng)也能以99%的收率和95%的對映選擇性獲得產(chǎn)物3ah（Scheme 3）。此外，產(chǎn)物3a經(jīng)過氧化和鎳催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)了C-S鍵斷裂和C-C鍵形成，得到了對應(yīng)的芳基化和烷基化產(chǎn)物。化合物3ah分別與N-苯硒代糖精 和N-溴代丁二酰亞胺（NBS）反應(yīng)也能以較高收率獲得對應(yīng)取代產(chǎn)物且對映選擇性得以保持（Scheme 4）。

作者通過實(shí)驗(yàn)證明了底物1a具有較低的旋轉(zhuǎn)能壘，容易發(fā)生外消旋化，表明芳香硫化反應(yīng)通過動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分過程進(jìn)行

。為深入理解反應(yīng)得對映選擇性控制，作者進(jìn)行了 DFT 計(jì)算，比較了兩種可能過渡態(tài)（TS-2-major與TS-2-minor）的 Gibbs 自由能，對應(yīng)于3a主要對映體的TS-2-major比TS-2-minor穩(wěn)定5.6 kcal mol?1。相互作用區(qū)域指示（IRI）分析顯示TS-2-major中存在芳基硫與底物芳環(huán)的π???π 堆積作用，催化劑 N-甲基 C–H 與底物芳環(huán)的 C–H???π 作用與催化劑與底物間顯著的范德華（vdW）作用也降低了此過渡態(tài)的能量。上述多重非共價(jià)作用的協(xié)同差異，共同決定了TS-2-major的能量優(yōu)勢，從而保證了高對映選擇性（Figure 1）。

總結(jié)

上海交通大學(xué)陳志敏教授課題組開發(fā)了一種通過手性硫醚催化的C-H鍵硫化反應(yīng)合成螺旋手性含硫氮雜-[5]螺烯的簡便高效方法。機(jī)理研究表明該反應(yīng)經(jīng)歷了動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分過程，同時(shí)DFT計(jì)算闡明了對映選擇性的起源，并強(qiáng)調(diào)了硫化試劑與底物之間的π-π相互作用以及催化劑與底物之間的C-H···π相互作用在此反應(yīng)中的關(guān)鍵作用。該方法為螺旋手性化合物的合成提供了新策略，并在藥物分子和功能材料分子的后期修飾中展現(xiàn)出良好的應(yīng)用潛力。該研究成果近期發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊

Angew. Chem. Int. Ed.

文獻(xiàn)詳情：

Dynamic Kinetic Resolution Approach to Chiral Sulfur-Containing Aza-[5]helicenes via Chiral Lewis Base Catalyzed C─H Sulfenylation.

Ze-Long Li, Yu-Xuan Huo, Qi-Sen Gao, Dr. Tong-Mei Ding, Prof. Dr. Zhi-Min Chen

Angew. Chem. Int. Ed.

https://doi.org/10.1002/anie.202515017

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