把“碳”塞進去，把“氟”踢出來！重慶文理學院屈川華/宋桂廷團隊OL新作，讓吡咯環庫“一鍵擴容”

導讀

重慶文理學院屈川華、宋桂廷聯合澳門理工大學嚴瀟教授，近日在

Organic Letters

研究亮點

1、反應有多簡單？

三瓶試劑 → 一盞藍光 → 48 h

enamine + 炔 + ArCOCF?Br（三乙胺當“開關”）

金屬、光敏劑、氧化劑？統統不需要！

2、機理有多絲滑？

溴自由基同時玩“HAT+RRA”雙線程：

·HAT：精準拔掉 C(sp3)?H

·RRA：可逆加成到 C=C

兩條自由基通道交叉，現場“拼樂高”成吡咯；順帶把兩個C?F鍵當垃圾扔掉，實現罕見“三重斷裂”。

3、底物有多寬容？

·環胺/開鏈胺/脂肪胺：?

·富電子/缺電子芳環、雜芳：?

·CF?、鹵素、氰基全兼容：?

63 個例子，產率 52–97%。

4、放大有多穩？

0.86 g 級反應，收率 91% 不掉點；

DDQ 一步脫氫，直接拿“全芳香”產物；

Ru-催化 oxidative cyclization 再走一步，90%+ 拿到生物堿骨架。

5、為什么藥物人需要？

吡咯 = 天然產物 + 上市藥物（立普妥、舒尼替尼…）里最“受寵”的母核之一。這篇工作把“特權結構”做成樂高。

研究內容

一、策略創新：溴自由基“HAT + RRA”雙線程機制

在藥物化學家眼里，吡咯環是當之無愧的“特權結構”：從抗癌明星舒尼替尼到抗菌天然產物Lamellarin，五元氮環幾乎無處不在。傳統方法（Paal-Knorr、Barton-Zard、交叉偶聯）常需預官能團化底物，當量氧化劑或貴金屬，高溫/強堿。高度取代、稠環或含氟吡咯的“綠色”、“多樣性”構建仍是方法學空白。烯胺的氮插入反應已被廣泛報道，但碳插入卻鮮有實現。作者反其道而行，讓ArCOCF?Br在鹵鍵作用下釋放溴自由基，同時扮演HAT“拔氫者”與RRA“可逆加成者”的雙重角色，先后激活烯胺的sp2-與sp3- C–H鍵，最終把CF?COAr片段整體“塞”進環內，完成前所未有的三重斷裂（C–Br/C–F/C–H）。

本研究的最大亮點在于機理設計上的創新。研究團隊利用ArCOCF?Br作為雙重自由基前體，在可見光照射下，通過鹵鍵（XB）與三乙胺形成復合物，誘導C(sp3)–Br鍵均裂，產生溴自由基（Br?）和二氟烷基自由基（ArCOCF??），其中，Br?不再只是簡單的鹵素自由基，而是承擔了雙重角色：

最終，兩個自由基（烯胺自由基 + ArCOCF??）發生交叉偶聯，并通過脫氟/脫質子/芳構化完成吡咯環的構建。這是首次將溴自由基的HAT與RRA過程整合于單一底物，實現“C-插入”而非傳統的“N-插入”。

圖1：從“N-插入”到“C-插入”的合成策略

二、反應條件：極簡即極致

優化顯示，三種試劑（enamine + 炔 + ArCOCF?Br）→ 一盞藍光（λmax 454 nm）→ 48 h，三乙胺當“開關”，金屬、光敏劑、氧化劑？統統不需要！控制實驗表明，無光照或堿即無產物，量子產率Φ < 1，排除鏈式路徑，確認為典型的“光觸發-自由基偶聯”機制。

表1： “C-插入”的合成吡咯策略條件優化

三、底物范圍：63例“全家?！?/p>

圖2：環狀芐胺及不同芳酰溴的碳插入環化

在確定了最佳條件后，作者接下來評估了α-溴二氟?；紵N、胺、炔烴和CF3取代的N-芐基胺的底物范圍（圖2-4）。以中等至優異的收率獲得了極其廣泛的吡咯衍生物，溴自由基對胺和芳基部分之間的C(sp3)–H鍵表現出卓越的HAT選擇性。值得注意的是，其他活化的C(sp3)–H鍵，包括那些α-氮、氧、硫和芐基的位置，在溴自由基誘導的HAT制度下保持完全完整，這突出了該策略的優異區域選擇性。

底物范圍非常廣：

1.胺源：環狀（四氫異喹啉、吲哚啉）、開鏈（芐胺、雜芳甲胺）乃至CF?-取代烯胺全部兼容；

2.炔源：乙炔二羧酸酯、三氟丁炔酸酯均可順利環化；

3.芳酰溴：給/吸電子基、雜芳酮均不影響收率（52–97%）。

特別地，吲哚衍生底物可自發或DDQ輔助脫氫，直接得到全芳香indolizinoindole，為天然產物全合成提供捷徑。

圖3：開鏈芐胺的碳插入環化

重要的是，開鏈芐胺在該三組分偶聯/環化反應中也表現出良好的反應活性，能夠以中等產率得到高度取代的吡咯產物（5aa?5pa）（見圖3）。這些芐胺對多種官能團具有良好的耐受性，包括富電子基團以及缺電子基團。為了增加分子骨架的結構多樣性，我們將該反應體系擴展至三氟甲基取代的烯胺，結果以較高的產率（79?90%）得到了相應的CF?功能化吡咯衍生物（7aa?7ma），并表現出優異的官能團兼容性（見圖4）。CF?取代的雜環結構在有機材料、藥物、農藥以及正電子發射斷層掃描（PET）示蹤劑中具有重要應用價值，這歸因于其強吸電子特性、較高的脂溶性以及優異的代謝穩定性。

圖4：CF3取代烯胺的碳插入環化

四、克級示范與后續衍生

0.86 g規模反應收率仍保持91%，證明工藝穩??；烷基環胺也適用該反應，證明了該策略的廣泛的底物范圍；產物NH基團與鄰芳C–H可進一步Ru-催化氧化環化，兩步構建含CF?的pyrrolo[2,1-a]isoquinoline，收率高達93%，為后續結構多樣化與活性篩選打開空間（圖5）。

圖5：克級示范與后續衍生

五、機理深讀：溴自由基的“左右互搏”

作者經過一系列對照和控制實驗（圖6），證實了烯胺自由基中間體在反應中起著關鍵作用。例如，四氫喹啉13a在標準條件下反應得到了C–H偶聯產物14a，這表明溴自由基介導的RRA（可逆自由基加成）在該轉化中起到了關鍵作用。此外，作者未檢測到二氟烷基自由基與通過溴自由基介導的氫原子轉移（HAT）生成的α-氨基烷基自由基之間的偶聯產物。一系列自由基淬滅實驗證實了烯胺自由基作為反應中間體的存在。在含有四氫異喹啉的多組分反應的淬滅實驗，檢測到了脫氟中間體18和烯胺-TEMPO加合物19，為“C”插入前體18是由二氟烷基自由基與烯胺自由基偶聯后脫氟生成的提供了直接證據。光譜和13C-NMR實驗結果揭示了三乙胺與溴二氟化合物之間形成了鹵鍵復合物，而量子產率測定（Φ < 1）排除了該反應為自由基鏈式路徑。

圖6：機理研究

基于上述實驗，作者提出如圖7所示的合理機理。三乙胺與二氟溴代芳基酮3首先形成鹵鍵（XB）復合物21，該復合物在可見光照射下發生C(sp3)–Br鍵均裂，生成二氟烷基自由基22與溴自由基。隨后，親電性的溴自由基加成到富電子的烯胺20（由 THIQ 1a與丁炔二酸二乙酯2a經快速親核加成生成）上，得到自由基23。23與另一分子溴自由基發生氫原子轉移（HAT），再經光誘導C(sp2)–Br鍵均裂，釋放出烯胺自由基25并再生溴自由基。在此過程中，溴自由基通過可逆地加成到20的烯烴部分，充當“催化劑”角色，將烯胺活化為烯胺自由基 25；該自由基隨后與二氟烷基自由基 22 偶聯，生成中間體 26。烯胺β-碳上的CF?單元因相鄰氮孤對電子的影響而不穩定，促進C–F鍵斷裂，得到中間體18。接著，溴自由基再次介導 HAT，生成親核性的α-氨基烷基自由基；該自由基對缺電子烯烴27發生Giese加成，形成親電自由基 28。極性匹配的HAT由富電子的Et?N或MTB 向28提供氫原子，得到中間體29；后者在堿性條件下經E2cb機制脫去HF與質子，最終重建芳香性吡咯環，生成產物 ——芳香環的重建被認為是整個反應的驅動力。另一方面，由芐胺衍生的烯胺與 α-溴二氟代芳基酮按上述類似過程可得到產物5與7。

圖7：反應歷程

總結展望

綜上所述，這項研究不僅在自由基化學和雜環合成領域樹立了新標桿，更為藥物先導化合物的快速發現提供了綠色、高效、可擴展的新工具。隨著流動化學、AI設計、自動化合成的深度融合，我們有理由相信，這一“C-插入”策略將成為未來天然產物全合成、藥物分子構建和綠色工藝開發的核心技術之一。與此同時，這項研究也在機理上首次實現了溴自由基HAT/RRA雙線程協同，更在合成應用上提供了一種綠色、高效、廣譜、可放大的吡咯構建新策略。它將為藥物先導化合物的快速發現、天然產物的簡潔全合成以及綠色工藝開發提供強有力的工具。

文獻詳情：

Synthesis of Densely Functionalized Pyrroles via Photoinduced C-Insertion into N-Alkylenamines: Sequential C(sp2)-H/C(sp3)-H Activation with Bromine Radicals

Chuan-Hua Qu,*Su-Ya Liu,Shan-Shan Chen, Nian Wang, Ying Cheng, Shi-You Xue,Xue-Ying Yang,Wen-Bin Zong,Yuan Zhou,Li-Min Zhang,Xiang-Yi Zeng,Qin-Mao Li,Lan-Bin He,Xiao Yan,* Gui-Ting Song*

Org. Lett.2025, 27, DOI: 10.1021/acs.orglett.5c03559

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.5c03559

長按掃碼，查看原文

作者簡介

屈川華，2017年12月畢業于南京大學化學化工學院，獲得有機化學理學博士學位；2018年底加入重慶文理學院。主要從事金屬有機化學、自由基化學與藥物活性分子構筑新概念和新策略的發展與創新。迄今為止，在在Green. Chem., Green Synth. Catal.,Org. Lett., Chem. Commun., Adv. Synth. Catal., Chem. Eur. J., Org. Chem. Front., Chin. J. Chem., J. Org. Chem.等國際學術期刊發表論文20余篇。授權中國發明專利3項。

宋桂廷，女，博士，2018年06月中科院大學，獲得有機化學理學博士學位。2021年01月進入重慶文理學院藥學院工作，在多組分反應與過渡金屬催化、可見光催化等策略相結合方面開展了大量研究，成功發展了基于多組分的鈀催化吲哚去芳構化反應方法學，以及還原性可見光催化吲哚去芳構化反應方法學，并將其用于天然產物及其類似物的合成。其中實現了可見光催化與Ugi 多組分反應相結合綠色高效構建骨架多樣性的磺?；降垦苌?，該工作獲得川渝科學技術優秀論文三等獎。工作以來，主持國家自然科學基金青年項目等省部級以上項目6項，在Green. Chem., Green Synth. Catal.,Org. Lett.、Adv. Synth. Catal.、Org. Chem. Front.、Chin. J. Chem.等國際期刊上發表期刊論文20余篇。2022年，獲得“永川區女性科創人才”榮譽稱號，2024年獲得“巴渝青年學者”省部級人才稱號。