付向東：治療老年癡呆、逆轉(zhuǎn)衰老，RNA療法為人類帶來新希望

RNA，作為細胞信號傳導(dǎo)的重要使者，在許多疾病中扮演著重要的角色，無論是神經(jīng)退行性疾病還是衰老，都有研究者在開發(fā)相應(yīng)的RNA療法。

西湖大學講席教授付向東自1992年建實驗室時起，就一直在做RNA方面的基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用。他于2010年入選美國科學促進會成員，2016年獲Ray Wu Society終身成就獎，是國際知名的RNA研究專家。在近期我們對付向東教授的一次專訪中，他表示：“RNA既是一個調(diào)節(jié)因子，也是一個藥物靶標，同時也可以自身作為藥物。”

近年，付向東教授將工作重點轉(zhuǎn)移至開發(fā)各種RNA療法上，他認為對于復(fù)雜疾病的治療近年取得的真正進展還是比較小，但隨著RNA領(lǐng)域一些基礎(chǔ)理論取得突破，可以帶來全新的希望。

受訪人 | 付向東（西湖大學講席教授）

訪談人 | 葉水送

問：首先請您介紹下什么是RNA？它跟DNA、蛋白質(zhì)之間的關(guān)系是怎樣的？

付向東：一提到這個話題，我們大概會想到中心法則：從DNA到RNA再到蛋白質(zhì)，RNA發(fā)揮了一種承上啟下的功能，只要有細胞都符合中心法則。

除了傳遞遺傳信息以外，RNA還發(fā)揮各種各樣的調(diào)節(jié)功能以及細胞骨架功能，現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)有的功能RNA都有，所以它不是一個簡單的遺傳物質(zhì)，涉及到生長、發(fā)育、疾病的過程。RNA既是一個調(diào)節(jié)因子，也是一個藥物靶標，同時也可能自身做為藥物，這就是這個領(lǐng)域發(fā)展的簡單進程。

問：那么RNA有哪些分類，不同的類別在人體生長發(fā)育過程中有哪些功能？

付向東：自從人類基因組解碼以后，研究者發(fā)現(xiàn)我們的基因組里面將近百分之七八十的區(qū)域都是可以表達RNA的，除了編碼基因、編碼蛋白的那一類編碼RNA（coding RNA）之外，還發(fā)現(xiàn)了各種各樣的非編碼RNA。

非編碼RNA可以分成好多類：包括這種大的RNA，它可以作為一種大的復(fù)合體骨架，像核糖體、小卡哈爾體RNA；還有小的RNA，像microRNA、piRNA，它們主要起調(diào)節(jié)性的作用。

除此之外，還有各種各樣的長鏈非編碼RNA（lncRNA），它們發(fā)揮各種各樣的功能，包括一些重復(fù)序列產(chǎn)生的RNA，實際上現(xiàn)在也發(fā)現(xiàn)它有各種各樣的功能。所以說在細胞里面，RNA比我們想象的表達要廣泛得多，同時它的結(jié)構(gòu)也更多樣化。

問：圍繞RNA，您與團隊主要有哪些發(fā)現(xiàn)？

付向東：這個就說來話長了。回想起來，我從做PhD時開始就在做RNA。當時是做RNA病毒的，主要研究病毒的裝配，這樣就接觸到RNA和蛋白的相互作用。

付向東的早期學術(shù)生涯

后來做博士后的時候，剛好是RNA體外剪切取得了突破，所以我覺得這是一個非常好的領(lǐng)域。受到系統(tǒng)的博士后訓(xùn)練后，1992年我開始建自己的實驗室，就一直在做RNA生物學研究，包括可變剪切的機制和功能方面，當然這都是些基礎(chǔ)理論的事情。

后來有兩個事情讓我慢慢地轉(zhuǎn)到了對疾病方面的研究：一個是我們所研究的RNA剪切蛋白質(zhì)，后來發(fā)現(xiàn)都是主要的致病基因，特別是在白血病方面，所以我們后來也專門來研究這個方向；差不多的時候，我們也發(fā)現(xiàn)RNA和RNA結(jié)合蛋白，它在一些重要的生物學過程當中，比如在神經(jīng)分化里面起到非常大的作用。

所以現(xiàn)在慢慢地，特別是我回國以后，研究方向就轉(zhuǎn)變了，從基礎(chǔ)的RNA研究加了一些轉(zhuǎn)化方面的內(nèi)容，并以此為跳板，研究一些神經(jīng)退行性疾病以及開發(fā)一些有可能的治療方案。

問：神經(jīng)退行性疾病與RNA的異常有何關(guān)聯(lián)，如何通過修復(fù)RNA來治療這類疾病？

付向東：所有的東西都跟遺傳信息的表達有關(guān)，比如它表達出來的RNA在神經(jīng)疾病里面有一個最大的共同特點，就是會形成病理性聚集體（pathological aggregate）。實際上病理性聚集體都有RNA的，還有細胞里面的一些應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生RNA的聚集物，像應(yīng)激顆粒（stress granule），也是有RNA的。這些東西可能和疾病的進程有極大的關(guān)聯(lián)，同時這也是我們了解疾病機制的一個窗口。

應(yīng)激顆粒動態(tài)變化 | 圖源：wikipedia

另一個方面，就是疾病的干預(yù)。原來的干預(yù)機制基本上集中在小分子上。大家都知道小分子可以與疾病的突變（mutation）位點結(jié)合，由此有很多人在研究小分子的靶點。現(xiàn)在人們逐漸認識到還有很多大分子的靶點，像蛋白編碼基因就牽扯到用RNA來做藥物的問題，所以很多人在做這方面的研究。尤其是在神經(jīng)退行性疾病方面，第一個取得突破的就是脊髓性肌萎縮癥（spinal muscular atrophy，SMA），就是我們所說的側(cè)索肌肉硬化。安天圣施醫(yī)藥創(chuàng)始人華益民博士是在這個領(lǐng)域最早取得突破的人，這個是典型的用RNA來找到藥物的疾病治療。

脊髓性肌萎縮癥致病機理 | 圖源：rarediseaseadvisor.com

問：衰老也是我們常提及的話題，早衰跟RNA也有關(guān)聯(lián)嗎？如何通過RNA療法來逆衰老？

付向東：要了解衰老，就要問一些根本的科學問題，衰老跟另外一個問題實際上是一個問題的兩個面，就是什么決定了我們的壽命？人的壽命最多100歲，再加上正負20歲，這是被什么決定的？

不同年份各年齡階段平均壽命預(yù)測 |圖源：economist.com

現(xiàn)在很多人都在做衰老的相關(guān)研究，如糾正衰老的機制或者找一些衰老的標記物。我覺得那些研究基本還是停留在表面，沒有深入到真正的衰老機理。因為一個主要的生物學過程都會影響細胞的衰老進程，但這跟了解衰老的機制，尤其是壽命的機制就有點脫節(jié)了，所以我覺得大多數(shù)衰老研究還是比較膚淺，或者比較表面。

細胞的衰老 | 圖源：cellsignal.com

當然有很多人也在研究很深入的問題，我們實驗室里面的研究思路是從遺傳學角度得到跟衰老有關(guān)的基因，比如它的突變造成早衰，生物發(fā)育過程都對了，但它就表現(xiàn)出早衰，那這一類基因是什么，它們的誘因是什么，這個基因的通路是什么，怎么調(diào)節(jié)的，我們正在研究這個方向。

衰老的九大特征 | 圖源：ncbi.nlm.nih.gov

我們稍微展開來說。衰老有一個特征就是異染色質(zhì)的活化。異染色質(zhì)的活化導(dǎo)致產(chǎn)生很多重復(fù)元件（repeat element），包括遠古病毒、長散布核元件（Long Interspersed Nuclear Element-1）都活化了。這個活化跟衰老有關(guān)，也跟壽命的決定有關(guān)。但是為什么它們會活化？這就是問題。怎么控制它的活化，它的活化會導(dǎo)致怎樣的結(jié)果，是怎么造成的，這些都是需要深入研究的問題。

這些都是受RNA調(diào)控的，因為它的活化，那些潛在的遺傳物質(zhì)平時不表達的，后來表達了。RNA不光是調(diào)控的遺傳物質(zhì)，實際上是調(diào)控整個細胞的基礎(chǔ)設(shè)施/結(jié)構(gòu)。

問：針對RNA療法，目前積極的進展有哪些？這一療法應(yīng)用于臨床還有哪些挑戰(zhàn)？

付向東：現(xiàn)在社會發(fā)達了，像中國現(xiàn)在基本上進入老齡化了。老齡化的社會一方面有更多臨床需求，大家要正視這個問題；第二隨著中國的發(fā)展，特別是經(jīng)濟的發(fā)展，有能力去支持科研來研究這些問題。

事實上，老齡化這個問題挺難的，神經(jīng)退行性疾病困擾人類很久了，特別是人類的壽命提高到80歲或者以上后，一半的人都有可能得老年癡呆，所以這個挑戰(zhàn)是巨大的。

經(jīng)過這么多年的研究，對于衰老、神經(jīng)退行性疾病等復(fù)雜疾病的治療實際上真正的進展還是比較小的，但我還是充滿希望。我經(jīng)常參加或者組織一些會議，慢慢地就會看到一些基礎(chǔ)理論的突破，它們可以帶來新的希望。比如怎么來逆轉(zhuǎn)一些關(guān)鍵疾病的過程，有基因療法，也有細胞療法，或者包括代謝物的控制，我覺得未來還是挺有希望的。當然，具體說哪天取得什么樣的突破，哪個疾病就徹底地治愈了，這個還不是特別的明確。

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