70歲以上患者的新選擇：這種用藥方式，讓CAR-T細胞治療更安全

"醫生，我爸爸已經75歲了，這種新的CAR-T細胞治療會不會太激進了？他能承受得了嗎？"

在血液科門診，這樣的問題我幾乎每周都會遇到。當面對復發或難治性B細胞淋巴瘤時，CAR-T細胞治療已成為一線希望，但對于老年患者，家屬的擔憂是可以理解的。

一項來自瑞士蘇黎世大學醫院的最新研究或許能給這些家庭帶來好消息：在CAR-T細胞回輸前預防性使用托珠單抗(Tocilizumab)，可顯著減少老年患者的治療相關并發癥。這項研究發表在《血液學年鑒》(Annals of Hematology)雜志上，為我們優化老年患者CAR-T治療策略提供了新思路。

老年淋巴瘤患者：需要但又難以獲得有效治療

彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是最常見的非霍奇金淋巴瘤類型，新確診患者的中位年齡為67歲，超過四分之一的患者年齡在75歲以上。對于復發或難治性DLBCL，傳統治療方式是鉑類化療后進行高劑量化療聯合自體造血干細胞移植。

但現實是，許多老年患者往往被認為不適合這種強度的治療。如張阿姨的弟弟，73歲，DLBCL復發后，原本打算進行自體移植，但因心功能不全被排除在外。此時，對于這類無法接受自體移植的復發/難治性DLBCL老年患者，治療選擇十分有限。

CAR-T細胞治療的出現改變了這一局面。通過基因修飾使患者自身T細胞表達嵌合抗原受體(CAR)，使其能識別并殺傷表達特定抗原的腫瘤細胞，為難治性患者帶來了新希望。但CAR-T治療也伴隨著獨特的毒性，包括細胞因子釋放綜合征(CRS)、免疫效應細胞相關神經毒性綜合征(ICANS)以及持續性血細胞減少等，這些對老年患者可能構成額外的風險。

托珠單抗：從治療到預防的轉變

托珠單抗是一種靶向IL-6受體的單克隆抗體，已被批準用于治療CAR-T細胞治療后的CRS。傳統上，當患者出現CRS癥狀時才會使用托珠單抗，但該研究提出了一個創新策略：在CAR-T細胞回輸前1小時預防性使用托珠單抗。

研究團隊回顧性分析了2019年5月至2023年8月期間在瑞士蘇黎世大學醫院接受抗CD19 CAR-T細胞治療的26位年齡≥70歲的復發/難治性B細胞淋巴瘤患者。其中7位患者根據醫院最新指南在CAR-T細胞回輸前1小時接受了預防性托珠單抗，其余19位患者作為對照組。

研究發現：預防勝于治療

數據顯示，預防性使用托珠單抗的患者組出現治療相關并發癥的比例顯著降低(p=0.039)。這里的"治療相關并發癥"包括:重度CRS、重度ICANS、需要使用糖皮質激素、需要輸血、需要重癥監護治療、住院時間延長以及出院后需要到護理機構等。

雖然樣本量較小，但以下幾點差異值得注意：

神經毒性降低：預防性托珠單抗組沒有出現3-4級ICANS，而對照組有5位患者(26.3%)出現嚴重ICANS，其中3位為4級。

激素使用減少：預防性組僅有1位患者(14.3%)需要使用糖皮質激素，而對照組有8位(42.1%)。

住院時間縮短：預防性組平均住院15.9天，對照組18.5天。

生活質量維持：預防性組所有患者都能直接出院回家，而對照組有3位患者(15.8%)需要轉入護理機構。

輸血需求降低：預防性組無輸血需求，對照組有5位患者(26.3%)需要輸血。

最重要的是，預防性使用托珠單抗并未影響CAR-T治療的療效。兩組的總生存率和無進展生存率無統計學差異，18個月總生存率分別為71.4%和77.5%，18個月無進展生存率都在42%左右。

老年患者的CAR-T治療現狀

研究者指出，該研究中老年患者的治療結果普遍優于其他真實世界隊列，這可能反映了老年患者CAR-T治療的選擇偏倚。研究中患者的中位G8老年評估評分為14分，表明主要是被認為"非常健康"、沒有老年相關功能障礙的老年患者接受了CAR-T治療。

這突顯了平衡老年患者癌癥治療的危害和益處的困難。目前，尚無基于客觀測量的體能和器官功能、認知或衰弱程度來確定老年患者是否適合CAR-T細胞治療的明確指南，這可能導致部分適合的老年患者未能獲得治療機會。

老年患者CAR-T治療的優化方向

雖然這項研究樣本量小且為回顧性分析，但它為優化老年患者CAR-T治療提供了寶貴思路。研究團隊建議未來應開展多中心、前瞻性、隨機對照研究，以開發針對攻擊性血液惡性腫瘤老年患者的個體化治療方法，包括治療相關毒性的管理以及以結構化方式整合老年評估和干預。

此外，未來針對老年CAR-T患者的研究應前瞻性地納入與該亞組相關的終點指標，如獨立生活能力的喪失和對護理機構的需求等。

臨床啟示：老年患者CAR-T治療的考量要點

基于這項研究和現有文獻，在考慮為老年患者實施CAR-T治療時，我們可以總結以下幾點：

全面評估：除了常規的疾病評估外，應進行全面的老年評估，包括G8篩查評分、認知功能、日常生活能力等。

預防策略：對于≥70歲的患者，可考慮在CAR-T細胞回輸前預防性使用托珠單抗。

密切監測：即使采取預防措施，仍需密切監測CRS和ICANS的早期癥狀，尤其需注意老年患者可能表現不典型。

多學科協作：血液科、老年醫學科、神經科、重癥醫學科等多學科協作對優化老年患者管理至關重要。

出院規劃：提前規劃出院后的支持系統，包括家庭支持、隨訪計劃等。

CAR-T細胞治療正在改變難治性B細胞淋巴瘤的治療格局，但如何讓老年患者安全有效地獲益仍是一個挑戰。預防性使用托珠單抗這一簡單策略，可能是解決這一挑戰的重要一步。

正如這項研究的主要作者Wiebke R?sler博士所言："我們的目標不僅是讓老年患者能獲得這種革命性治療，更要確保他們能以最少的并發癥獲得最大的益處。預防性使用托珠單抗看似是一個小小的改變，但可能對老年患者的治療結局產生顯著影響。"

對于面臨復發或難治性B細胞淋巴瘤的老年患者及其家屬，這項研究無疑帶來了新的希望。隨著更多臨床經驗的積累和研究的深入，我們有理由相信，CAR-T細胞治療將為更多老年患者帶來安全有效的治療選擇。

參考資料：Stolz SM, Musa A, Bachofner A, Bankova AK, Gourri E, Manz MG, Rieger MJ, Schneidawind D, Wolfensberger N, Zenz T, R?sler W. Prophylactic Tocilizumab prior to infusion of CD19 CAR T-cells reduces therapy-related complications in older lymphoma patients. Ann Hematol. 2025 Jul 25. doi: 10.1007/s00277-025-06511-x. Epub ahead of print. PMID: 40711524.