漸凍癥病因有了新突破！沒想到這些物質(zhì)是神經(jīng)元的 “頭號殺手”

對于漸凍癥患者和家屬來說，每一次醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展都如同黑暗中的微光，帶來新的希望。近期，漸凍癥病因研究領(lǐng)域傳來振奮人心的消息：科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了多種“毒害”運(yùn)動神經(jīng)元的“頭號殺手”，這些發(fā)現(xiàn)為攻克這一頑疾開辟了新方向。

異常蛋白質(zhì)：神經(jīng)元內(nèi)的“定時炸彈”

在漸凍癥患者的神經(jīng)元中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了異常折疊的蛋白質(zhì)，如TDP-43和SOD1。這些蛋白質(zhì)本應(yīng)各司其職，維持神經(jīng)元的正常運(yùn)作，卻在某些因素影響下發(fā)生錯誤折疊。錯誤折疊的蛋白質(zhì)會聚集在一起，堵塞細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸通道，阻礙營養(yǎng)物質(zhì)的輸送和代謝廢物的排出。就像工廠的流水線被堵塞，神經(jīng)元逐漸失去活力，走向凋亡。

以SOD1基因突變?yōu)槔s20%的家族性漸凍癥患者與此基因突變有關(guān)。突變后的SOD1蛋白無法正常清除細(xì)胞內(nèi)的氧自由基，過量的氧自由基在細(xì)胞內(nèi)堆積，對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性，侵蝕其正常功能。

氧化應(yīng)激：神經(jīng)元的“隱形殺手”

氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致活性氧（ROS）產(chǎn)生過多，對細(xì)胞造成損傷。在漸凍癥患者體內(nèi)，氧化應(yīng)激反應(yīng)異常活躍。正常情況下，細(xì)胞內(nèi)的抗氧化酶系統(tǒng)能夠及時清除多余的ROS，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。但在漸凍癥患者中，由于線粒體功能障礙、抗氧化酶活性降低等原因，ROS大量積累。

這些過量的ROS會攻擊神經(jīng)元的細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)和DNA。比如，ROS會使細(xì)胞膜上的脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)，破壞細(xì)胞膜的完整性和通透性；導(dǎo)致蛋白質(zhì)氧化變性，影響酶的活性和功能；甚至損傷DNA，引發(fā)基因突變。長期的氧化應(yīng)激，讓神經(jīng)元不堪重負(fù)，最終走向凋亡。

環(huán)境毒素：潛伏在身邊的“危險(xiǎn)分子”

環(huán)境中的重金屬，如鉛、汞、鋁等，也可能是毒害神經(jīng)元的“幫兇”。它們可通過空氣、水和食物等途徑進(jìn)入人體，穿透血腦屏障，悄然潛入神經(jīng)元內(nèi)部。一旦進(jìn)入，這些重金屬離子便會與神經(jīng)元內(nèi)關(guān)鍵的酶和蛋白質(zhì)緊密結(jié)合，使其結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，失去原有的活性。

例如，長期接觸殺蟲劑的人群，患漸凍癥的概率較普通人群高出數(shù)倍。進(jìn)一步的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動物模型研究顯示，殺蟲劑等環(huán)境毒素可能通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)、破壞線粒體功能、干擾神經(jīng)遞質(zhì)傳遞等多種途徑，損傷運(yùn)動神經(jīng)元。

核仁應(yīng)激：神經(jīng)元功能受損的“導(dǎo)火索”

核仁是細(xì)胞核內(nèi)負(fù)責(zé)核糖體生物發(fā)生的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。隨著年齡增長，核仁中的蛋白更容易受到外界干擾，出現(xiàn)核仁應(yīng)激現(xiàn)象。核糖體蛋白合成異常，大量錯誤折疊的核糖體蛋白在細(xì)胞核內(nèi)積累，形成聚集體，抑制正常細(xì)胞功能，導(dǎo)致神經(jīng)元崩潰。研究發(fā)現(xiàn)，許多遺傳性漸凍癥患者攜帶的C9ORF72基因突變，會促使富含精氨酸的多肽片段累積，損傷核仁功能，引發(fā)細(xì)胞死亡。

這些新發(fā)現(xiàn)為漸凍癥的治療帶來了新的曙光。科學(xué)家們正基于這些病因，研發(fā)針對性的治療藥物和策略，如反義寡核苷酸（ASO）療法、清除毒性蛋白的藥物等。雖然攻克漸凍癥的道路依然漫長，但每一次病因的揭示都讓我們離勝利更近一步。相信在不久的將來，漸凍癥患者將迎來真正的“解凍”時刻。