上海
還記得在中學課堂上，生物老師曾語重心長地告訴我們：胎兒的性別早在受精那一刻就已“命中注定”——全憑父方精子所攜帶的是X染色體還是Y染色體。X決定為女性，Y決定為男性。這條“性別鐵律”簡單明了，牢牢刻印在無數人的生物學記憶中。
可誰曾想，這看似板上釘釘的生物學定律，竟也有被“推翻”的一天？日前，來自日本的研究團隊發表于
Nature上的一項研究 [1] 就狠狠顛覆了我們的常識：在孕期缺鐵的小鼠中，部分本應發育為雄性的胚胎，竟發育出卵巢結構，最終表現出雌性表型。這一發現不僅挑戰了我們對“性別決定論”的傳統認知，也引發了一個重要而現實的問題：缺鐵真的會影響性別發育
Sry基因：
決定“男孩命運”的啟動鍵
說到“缺鐵”，很多人首先想到的是頭暈、乏力、臉色蒼白這些“氣血不足”的表現，但這里還有一個常見但容易被忽視的問題——孕婦貧血。根據世界衛生組織（WHO）數據，鐵缺乏是全球最常見的營養缺乏性疾病之一，發生率可高80%。在缺鐵人群中，約有三分之一最終會發展為缺鐵性貧血[2]。
尤其在妊娠期間，女性的鐵需求幾乎達到了人生巔峰。胎兒和胎盤的發育需要大量鐵，幾乎占據了整個孕期總需鐵量的七成。此外，母體血容量的擴張、血紅蛋白的稀釋效應以及分娩時的失血，也進一步加劇了鐵的流失。但令人擔憂的是，日常飲食中鐵的實際吸收量遠遠無法滿足這種激增的需求，導致“入不敷出”的情況頻頻發生。WHO的另一項數據顯示，全球約有35.5%的孕婦在孕期受到缺鐵影響[3]。
而近年來的研究正在逐步揭示，缺鐵的影響遠不止讓孕婦等群體“臉色差”“沒精神”這么簡單。
Nature這項研究更是指明，在胚胎發育的關鍵階段，鐵元素甚至可能影響性別的發育方向
雖說在我們的傳統認知中，哺乳動物性別由性染色體決定。但事實上，染色體只是個“基因藍圖”，真正決定性別走向的，是一個關鍵的開關——Y染色體上的Sry基因。
這個Sry基因只有在胚胎發育到特定窗口期（小鼠中約E10.5-E12.5天）被精確啟動，性腺組織才會朝“睪丸”的方向發育，從而開啟“男胎程序”；反之，如果Sry啟動失敗，哪怕胚胎帶著Y染色體，也會沿著“卵巢發育”這條路線前行。也就是說，Sry的“沉默”會導致XY染色體胚胎發育出“雌性外貌”。
那么，Sry為何會“沉默”？鐵（Fe2?）又在其中扮演著什么樣的角色？
KDM3A蛋白與鐵的“合作”：
開啟男孩發育之門
在胚胎發育的奇妙旅程中，有一群重要的“前支持細胞”，它們承擔著決定胎兒性別的關鍵使命——讓寶寶成為男孩還是女孩。
通過對這些細胞的基因表達分析，他們發現前支持細胞在鐵的攝取和利用上表現得尤為積極。
換言之，前支持細胞通過加強鐵的攝取同時減少排出，成功實現了細胞內Fe2?的積累。
那么，這些積累的Fe2?有什么作用呢？這里登場的關鍵角色是KDM3A基因，它在前支持細胞中同樣表達豐富。KDM3A蛋白是一種依賴Fe2?活性的組蛋白去甲基化酶，能夠去除Sry基因啟動子上的抑制性甲基標記，從而激活Sry的表達。Sry基因一旦被激活，胚胎性腺就會堅定地走向“男孩”的發育路徑。
可以說，充足的Fe2?為KDM3A蛋白提供了必需的能量，讓它能夠順利完成這項至關重要的工作；反之，如果Fe2?不足，性別發育的軌跡可能會被意外改寫。
這樣一來，一個以鐵代謝為核心的新型性別決定機制逐漸浮出水面：前支持細胞通過精細調控鐵的攝取、生成和排出，實現Fe2?在細胞內的富集，確保KDM3A蛋白能夠發揮酶活性，進而激活關鍵的Sry基因，推動雄性發育進程的順利開展。
在進一步探索鐵代謝與性別決定的關系時，研究人員將焦點放在了
Tfrc基因上。 該基因編碼的是轉鐵蛋白受體TFR1，是細胞攝取鐵的重要 “ 入口 ” ，負責將轉鐵蛋白 - 鐵復合物內吞，從而為細胞提供所需的 Fe2 ? 。
這一變化表明，一旦TFR1功能缺失，性腺體細胞的鐵攝取與富集能力將嚴重受損，導致鐵供應不足。
那么，鐵不足會帶來怎樣的后果？研究人員將目光轉向了性別決定過程中的“關鍵開關”——Sry基因。他們發現，在
Tfrc-cKO胚胎中，Sry啟動子區域上的H3K9me2修飾水平顯著升高，提示這一區域的組蛋白去甲基化過程被抑制。而去除 H3K9me2 這一抑制性標記，恰恰是激活 Sry 表達、引導性腺走向雄性發育所必需的步驟。
這與此前的研究發現正好契合：KDM3A是一種依賴Fe2?發揮功能的組蛋白去甲基化酶，專門負責清除包括Sry啟動子在內的H3K9me2標記。當Fe2?供應充足時，KDM3A得以“滿血”運行，順利完成Sry的激活；但一旦鐵供應受限，酶的活性就會下降，Sry“沉默”，性別的命運也可能隨之偏轉。
這些分子層面的變化，最終反映在個體發育上。
鐵供應“斷檔”如何讓性別逆轉
這一系列結果表明，鐵缺乏通過影響組蛋白去甲基化狀態，干擾了Sry的激活，從而誘發性別逆轉。
“鐵”打的命運？
母體缺鐵能逆轉胎兒性別
這提示，即便不直接作用于胚胎，僅通過母體在性別決定期間的急性缺鐵，也足以在一定比例上改變胎兒的性別發育軌跡。
也就是說，鐵缺乏并未“摧毀”性腺，而是精準打擊了性別決定的“起點”——Sry表達的激活過程。
然而，當這種“營養脅迫”疊加至一個對組蛋白H3K9去甲基化能力較為敏感的遺傳背景上時，結果就發生了改變。
這一系列結果進一步印證：母體鐵缺乏可通過干擾Fe2?依賴的KDM3A活性，抑制Sry的表觀遺傳激活過程，進而誘發胎兒的性別逆轉，而遺傳背景的敏感性則可能加劇這一風險。
總的來說，這項研究不僅挑戰了“Y染色體決定男性”這一傳統教科書式認知，更首次構建出一條從“鐵代謝狀態”到“表觀遺傳調控”再到“性別決定”之間的直接生物學通路。它深刻揭示了一個新興的概念：營養代謝狀態，尤其是鐵的可用性，可能通過調控關鍵發育基因的表觀遺傳狀態，從根本上塑造胚胎命運。這不僅為性別分化研究提供了全新視角，也提示臨床上對孕期鐵狀態管理的潛在重要性。
看來，鐵可遠不只是補血的“小角色”那么簡單，它竟然還是胚胎性別發育過程中的“關鍵道具”。（讀完文章還是十分震驚，心情難以平復）
仍需指出的是，這項研究主要基于動物模型，在人類中的普適性仍需進一步驗證。
參考資料：
[1]Okashita, N., Maeda, R., Kuroki, S.et al.Maternal iron deficiency causes male-to-female sex reversal in mouse embryos.Nature(2025).https://doi.org/10.1038/s41586-025-09063-2
[2]World Health Organization. Iron Defciency anaemia: assessment, prevention and control. A guide for programme managers[EB/OL]. [2018-05-01].[3]https://www.who.int/data/gho/data/themes/topics/anaemia_in_women_and_children
撰文 | 木白
編輯 | 木白
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