沈琳教授團隊JAMA發文，推動國際首個PD-L1單抗獲批胃癌適應證！

胃癌（gastric cancer，GC）是全球范圍內常見的惡性腫瘤，其發病率和死亡率位居全球第五。我國是胃癌高發國家，大部分胃癌患者在診斷時已是晚期，預后較差。隨著CheckMate-649結果公布，胃癌進入免疫治療時代，PD-1單抗聯合化療作為新的一線標準療法已被證明可顯著改善晚期胃癌患者預后，但如何篩選真正獲益人群，以及PD-L1單抗的療效和安全性尚待進一步研究，目前全球范圍內尚無批準的PD-L1單抗用于治療局部晚期或轉移性胃/胃食管結合部腺癌。

近日，北京大學腫瘤醫院沈琳教授和張小田教授團隊在JAMA雜志上發表題為“First-line Sugemalimab Plus Chemotherapy for Advanced Gastric Cancer”的研究論文，發現在既往未接受治療的局部晚期或轉移性胃/胃食管結合部腺癌且PD-L1 CPS≥5的患者中，舒格利單抗（Sugemalimab）聯合化療對比安慰劑聯合化療能顯著改善總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），且安全性可控，其差異具有統計學意義。沈琳教授團隊基于Sugemalimab早期臨床研究結果和胃癌臨床實踐經驗，堅持精準篩選PD-L1 CPS≥5的人群開展本項臨床III期研究，是最終取得陽性結果的關鍵因素。
舒格利單抗是由基石藥業研發的抗PD-L1單克隆抗體，作為一種全人源全長抗PD-L1單克隆抗體，是一種最接近人體的天然G型免疫球蛋白4（IgG4）單抗藥物，能降低在患者體內產生免疫原性及相關毒性的潛在風險。該藥物具有雙重作用機制，不僅阻斷PD-1/PD-L1相互作用，還能通過介導PD-L1表達陽性的腫瘤細胞與腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），在誘導抗體依賴性細胞吞噬（ADCP）的同時不損害效應性T細胞。
GEMSTONE-303是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，旨在評估Sugemalimab聯合CAPOX化療方案（奧沙利鉑+卡培他濱）對比安慰劑聯合化療方案，作為一線治療方案在無法行手術切除的PD-L1 CPS≥5的局部晚期或轉移性胃腺癌或胃食管結合部腺癌的療效和安全性。該研究的協同主要終點為OS和研究者評估的PFS，次要研究終點包括盲態獨立中心審閱委員會（BICR）評估的PFS、客觀緩解率（ORR）及緩解持續時間（DoR）。
該研究納入未經治療、PD-L1 CPS≥5、無法行手術治療的晚期或轉移GC/GEJ患者，1:1隨機分配為Sugemalimab治療組和對照組。結果表明，治療組與對照組中位OS分別為15.6個月 vs 12.6個月，風險比（HR）=0.75（95%CI，0.61-0.92），P=0.006；該單抗聯合化療可降低25%的死亡風險。治療組與對照組中位PFS分別為7.6個月 vs 6.1個月，HR=0.66（95%CI，0.54-0.81），P<0.001。該聯合治療方案安全性可控。
進一步亞組分析顯示，在PD-L1 CPS≥10的患者中，Sugemalimab聯合化療顯著延長了患者的OS，其與對照組中位OS分別為17.8個月 vs 12.5個月，HR=0.64（95%CI，0.48-0.85），P=0.002；中位PFS分別為7.8個月 vs 5.5個月，HR=0.58（95%CI，0.43-0.77），P<0.001。在PD-L1 CPS≥5的患者中，治療組與對照組ORR分別為68.6% vs 52.7%；中位DoR為6.9個月 vs 4.6個月。

綜上，Sugemalimab是首個在晚期胃癌治療中獲得陽性結果的PD-L1單抗。該研究也是首個基于精準人群篩選的胃癌免疫治療III期臨床研究。從臨床問題出發，結合臨床經驗，精準篩選PD-L1 CPS≥5的人群，最終優化免疫治療療效。Sugemalimab聯合化療與安慰劑聯合化療相比能顯著改善未接受治療的局部晚期或轉移性胃/胃食管結合部腺癌OS和PFS，取得了與既往PD-1單抗聯合化療治療晚期胃癌相當的療效。且亞組分析表明，不同PD-L1表達水平Sugemalimab聯合化療均能展現出明顯的臨床獲益，且安全性可控。其聯合化療用于一線治療晚期胃癌的適應證已獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，是首個、也是國際上目前唯一獲批胃癌適應證的PD-L1單抗，這不僅標志著晚期胃癌免疫治療領域取得重要突破，更重要的是顯示了基于臨床需求篩選人群的臨床研究是實現胃癌精準治療、為患者帶來最大受益的必經之路。

專家介紹

沈琳 教授

北京大學腫瘤醫院

北京高博醫院首席科學家

北京學者、北京市突出貢獻專家、國家重點研發計劃慢病專項首席科學家

北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科主任、I期臨床試驗病區主任

歷任北京大學腫瘤醫院副院長、北京市腫瘤防治研究所副所長

中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會主任委員

中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會首屆主任委員

中國臨床腫瘤學會臨床研究專家委員會主任委員

中國臨床腫瘤學會胃癌專家委員會候任主任委員

中國抗癌協會大腸癌專業委員會副主任委員

中國女醫師協會臨床腫瘤專業委會主任委員

長期致力于消化道腫瘤精準治療與轉化研究、抗腫瘤新藥臨床研究

參考文獻：[1] Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. Ca-Cancer J Clin. 2024;74:229–63.[2] Janjigian, Y.Y., et al., First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet, 2021. 398(10294): p. 27-40.

內容來源 | 公眾號：腫瘤界

排版 | 趙微

審核 | 方玥立、賈冬雪