腫瘤完全消失或縮小！2024年上市的兩款實(shí)體瘤細(xì)胞療法迎來雙殺！

免疫療法已然成為人類對(duì)抗癌癥新的希望，而CAR-T療法則是近年來最有前景的腫瘤免疫療法之一。這項(xiàng)技術(shù)在治療各種惡性腫瘤方面取得了巨大進(jìn)展，已成功應(yīng)用于多種血液惡性腫瘤的治療。

然而值得一提的是，目前全球大多數(shù)臨床試驗(yàn)集中在血液腫瘤（非實(shí)體瘤）領(lǐng)域，在廣闊的實(shí)體瘤領(lǐng)域依然困難重重，而實(shí)體瘤才是抗癌的“主戰(zhàn)場(chǎng)”。如2021年最新的全球癌癥數(shù)據(jù)指出，約90%的癌癥發(fā)病率都是由實(shí)體瘤引起，但關(guān)于實(shí)體瘤的細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)卻很少（實(shí)體瘤占40%，且大部分處于早期階段）。由此可見，實(shí)體瘤仍然是細(xì)胞免疫治療的難點(diǎn)。

2024年，細(xì)胞免疫療法在實(shí)體瘤治療方面迎來新契機(jī)！本年度全球已成功上市兩款針對(duì)實(shí)體瘤的細(xì)胞療法，包括全球首款腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法Amtagvi以及一款T細(xì)胞受體（TCR-T）療法Tecelra，這無疑是細(xì)胞免疫治療在實(shí)體瘤領(lǐng)域的重大突破。

1腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法

TILs是一種對(duì)實(shí)體腫瘤有著天然歸巢優(yōu)勢(shì)的細(xì)胞免疫療法，即從患者的腫瘤中分離出淋巴細(xì)胞，將分離的細(xì)胞在體外激活擴(kuò)增或加以改造，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。通俗點(diǎn)講，這款療法相當(dāng)于直接從戰(zhàn)場(chǎng)上拉回有戰(zhàn)斗經(jīng)驗(yàn)的老兵，經(jīng)過一輪“政治審查”和業(yè)務(wù)能力“大比拼”，把內(nèi)奸、叛徒盡量剔除出去，留下戰(zhàn)斗力最強(qiáng)的，提供補(bǔ)給，再重新送回戰(zhàn)場(chǎng)繼續(xù)戰(zhàn)斗。

與其他免疫療法（例如，CAR-T、PD-1/PD-L1抗體）相比，TIL具有多靶點(diǎn)、腫瘤趨向和浸潤能力強(qiáng)、副作用小等優(yōu)勢(shì)；是實(shí)體瘤治療的理想選擇，前景廣闊。最早用于惡性黑色素瘤，近年來在宮頸癌、肺癌等多種實(shí)體瘤中都體現(xiàn)出了不俗的數(shù)據(jù)。

2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics公司宣布Lifileucel（LN-144）獲得美國食品和藥物管理局(FDA) 加速批準(zhǔn)上市（PDUFA日期為2月24日），用于治療PD-1抗體治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤，商品名為Amtagvi。根據(jù)新聞稿可知，這也是全球首款獲批上市的TIL療法，更是首款獲批的治療實(shí)體瘤的T細(xì)胞療法，具有里程碑的意義！

Lovance作為目前TILs細(xì)胞治療領(lǐng)域領(lǐng)頭羊，早些時(shí)候已向FDA啟動(dòng)遞交創(chuàng)新型療法LN-144(Lifileucel）滾動(dòng)上市申請(qǐng)，用于治療PD-1/PD-L1治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤。

目前無癌家園有TILs免疫細(xì)胞臨床試驗(yàn)正在招募中，急招黑色素瘤患者，除此之外，也招募非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌，卵巢癌等實(shí)體瘤。

腫瘤部分緩解持續(xù)76個(gè)月，TIL療法聯(lián)合PD-1挑戰(zhàn)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤

近期備受矚目的2024年第115屆美國癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)剛落幕不久。作為全球歷史悠久的腫瘤研究學(xué)術(shù)會(huì)議之一，AACR年會(huì)一直引領(lǐng)著腫瘤研究的前沿。其中就不伐抗癌領(lǐng)域的焦點(diǎn)——細(xì)胞治療，大會(huì)上也更新了大家備受關(guān)注的TIL療法。

一項(xiàng)針對(duì)帕博利珠單抗聯(lián)合淋巴細(xì)胞清除、使用腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）的過繼細(xì)胞移植（ACT）和高/低劑量IL-2治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的II期臨床研究中，共納入14例患有皮膚、葡萄膜、黏膜或未知的原發(fā)性黑色素瘤的患者分別為8例、2例、2例、2例。所有患者既往接受過至少3種療法，其中包括抗PD-1治療（n=13）。

在腫瘤標(biāo)本采集盒TIL擴(kuò)增后，用環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱對(duì)患者進(jìn)行淋巴清除，然后輸注離體擴(kuò)增的 TIL 聯(lián)合 IL-2（第1組：720,000 IU/kg IV，每8小時(shí)至15劑；第2組：200萬IU SC，持續(xù)14天）。在TIL輸注后21天開始，給予患者靜脈注射200mg帕博利珠單抗，隨后每3周給藥一次，持續(xù)2年，觀察其臨床療效。

結(jié)果顯示，在第1組中，1例患者在10個(gè)月內(nèi)部分緩解(PR)，2名患者病情穩(wěn)定(SD)，3名患者病情進(jìn)展(PD)，1名患者無法評(píng)估(NE)。在第2組中，1名患者PR持續(xù)超過76個(gè)月，1名患者SD，5名患者PD。由于每組的ORR<40%，治療14名患者后停止入組。兩組患者的無進(jìn)展生存期和總生存期無顯著差異。

綜上所述，該治療策略在低劑量和高劑量IL-2之間無顯著差異，提示低劑量IL-2作為替代方案的潛力。

完全緩解率33%，客觀響應(yīng)率50%！新型TIL療法OBX-115小試牛刀！

在2024年AACR大會(huì)上，來自美國安德森癌癥治療中心的研究人員公布了新型TIL療法——OBX-115的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果。截止到報(bào)告時(shí)間，共納入6例晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，將其分為兩組，一組接受30億細(xì)胞回輸配合125mg乙酰唑胺，另一組接受100億細(xì)胞回輸配合125mg乙酰唑胺。所有患者均采用過多線治療且出現(xiàn)免疫耐受，平均治療線數(shù)2.5，經(jīng)過11-51周（中位數(shù)20周）的治療后隨訪，2名患者完全緩解（CR），1名患者部分緩解（PR），2名患者情況穩(wěn)定（SD）。所有患者均仍在世，6個(gè)月無進(jìn)展生存期達(dá)到了67%！

值得一提的是，OBX-115是首款無需配合白介素2使用的TIL療法，因而也避免了使用白介素2所產(chǎn)生的毒性。

疾病控制率71.4%，全球首款無需清淋TIL療法治療復(fù)發(fā)難治性癌癥大顯身手！

GC101TIL是君賽生物自主開發(fā)的“自體天然腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞注射液，2022年4月24日正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。

創(chuàng)新型GC101TIL療法與Iovance公司獲批上市的AMTAGVI?（Lifileucel）不同，所有患者僅需入住普通病房即可接受治療，TIL細(xì)胞回輸前無需接受高強(qiáng)度清淋預(yù)處理，TIL細(xì)胞回輸后無需輸注任何劑量的IL-2，簡化后的臨床方案仍可保證TIL細(xì)胞在患者體內(nèi)有效增殖，極大避免AMTAGVI?黑框警告相關(guān)不良反應(yīng)（如：治療相關(guān)死亡事件、持續(xù)性嚴(yán)重細(xì)胞減少癥、嚴(yán)重感染、心肺功能和腎功能損傷等）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，大幅提高TIL療法安全性、便捷性及可及性。

目前，據(jù)君賽生物最新透露的消息，君賽生物自體天然TIL細(xì)胞注射液GC101的臨床Ⅰ期試驗(yàn)正在國內(nèi)8家權(quán)威三甲醫(yī)院開展，并取得了顯著的療效。

GC101針對(duì)惡性黑色素瘤、宮頸癌、肺癌等多種類型晚期實(shí)體腫瘤的客觀緩解率超35%，已有4例患者腫瘤完全緩解（CR），其中無瘤生存最久時(shí)間已近3年，未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，大幅提高TIL療法的安全性、適用性與可及性。

不只在多種類型的晚期實(shí)體瘤方面有明顯療效，2024年5月20日，君賽生物與上海第十人民醫(yī)院婦產(chǎn)科程忠平主任團(tuán)隊(duì)在《BMC Medicine》雜志上發(fā)表了“關(guān)于無需IL-2的TIL療法聯(lián)合PD-1在治療晚期婦科癌癥方面顯示出明顯療效”的創(chuàng)新研究成果。這也是全球第一項(xiàng)未聯(lián)用IL-2，并取得良好療效的TIL療法臨床報(bào)道，具有重大的突破意義。

該研究共招募了16例患有晚期婦科癌癥的患者并接受了TIL輸注。大多數(shù)患者在病灶切除后7天或更短時(shí)間內(nèi)出院并進(jìn)行TIL培養(yǎng)。研究者們成功地從所有入選患者中擴(kuò)增了TIL，表明從復(fù)發(fā)性婦科癌癥患者中擴(kuò)增TIL的方案是可行的。遺憾的是，有2例患者因2019年的COVID-19大流行而失訪。

在 14 例可評(píng)估患者中，6 例被診斷為卵巢癌，5 例被診斷為宮頸癌，2 例被診斷為子宮內(nèi)膜癌，1 例被診斷為腹膜癌。患者中位年齡為 51.5 歲（范圍 33-65 歲）。患者平均有 3.4 個(gè)病灶，其中大多數(shù)為巨大病灶，靶病灶直徑平均總和為 43.6 毫米。患者的中位 ECOG 體能狀態(tài)評(píng)分為 2分（范圍 1-3）。患者平均接受了 3.4 線全身治療，6 例（42.9%）患者在 TIL 治療前接受過抗 PD-1 或 CTLA4 抗體治療。對(duì)于所有 14 例可評(píng)估患者，TIL 均成功擴(kuò)增并輸注，中位劑量為 209 億淋巴細(xì)胞（范圍 12.5-50.5），中位CD3 + T 淋巴細(xì)胞為 71％ CD8 +（范圍 5%-97％）。

經(jīng)TIL細(xì)胞回輸治療后，在 14 名可評(píng)估患者中，研究者評(píng)估的客觀緩解率（ ORR）為 35.7% (5/14)，疾病控制率（DCR）為 71.4% (10/14)，其中3 例 (21.4%) 患者完全緩解 (CR)，2 例 (14.3%) 患者部分緩解 (PR)，5 例(35.7%) 患者病情穩(wěn)定 (SD)。三次完全緩解分別持續(xù)了19.5、15.4 和 5.2 個(gè)月，如圖所示。

患者01患有復(fù)發(fā)性宮頸癌并伴有膀胱轉(zhuǎn)移，在 TIL 治療后獲得了超過 1.5 年的持續(xù)完全緩解。輸注后，循環(huán)T細(xì)胞克隆型顯著增加，與淋巴細(xì)胞一致。外源性T細(xì)胞克隆型和內(nèi)源性T細(xì)胞克隆型增加，表明在腫瘤殺傷中起著主導(dǎo)作用。

同樣，患者07患有復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌并伴有直腸轉(zhuǎn)移，在接受 TIL 治療后，她的完全緩解已持續(xù)1.5年。總共有 358 種 T 細(xì)胞克隆型增加了 10 倍以上，其中包括 240 種外源性 T 細(xì)胞克隆型和 118 種內(nèi)源性 T 細(xì)胞克隆型。

患者04已確認(rèn)有部分緩解，外源性T細(xì)胞克隆型有2052種，內(nèi)源性T細(xì)胞克隆型有123種，增加了10倍。這些結(jié)果提示，輸注的TIL中的一些T細(xì)胞克隆在體內(nèi)大量增殖，并可能激活內(nèi)源性腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞來協(xié)同殺傷腫瘤。

此次研究證明，培養(yǎng)體系優(yōu)化后的TIL細(xì)胞可以打破IL-2的依賴性，可以避免清淋級(jí)預(yù)處理的使用，并實(shí)現(xiàn)良好的臨床療效。讓我們共同期待日后GC101將會(huì)給大家?guī)砀嗟捏@喜！

2TCR-T療法

美國食品藥品管理局加速批準(zhǔn)了 Adaptimmune 公司的 Tecelra (afamitrisgene autoleucel)，使其成為首個(gè)獲準(zhǔn)用于實(shí)體瘤治療的工程化 T 細(xì)胞療法。今年 7 月，該療法獲準(zhǔn)用于治療滑膜肉瘤。

Adaptimmune 的獲批為 TCR-T 細(xì)胞開辟了一系列治療選擇，而這是 CAR-T 細(xì)胞無法比擬的。自 2017 年 CAR-T 細(xì)胞首次獲批以來，該領(lǐng)域已見證了血癌患者反應(yīng)異常，但實(shí)體瘤患者反應(yīng)不佳。Tecelra 在治療肉瘤方面的療效有望將 TCR-T 細(xì)胞的治療范圍擴(kuò)展到其他實(shí)體癌。

西雅圖弗雷德哈欽森癌癥研究中心的癌癥免疫學(xué)家 Philip Greenberg表示：“Adaptimmune的獲批實(shí)際上為 TCR 工程細(xì)胞創(chuàng)造了一個(gè)平臺(tái)。我們正處于 TCR-T 細(xì)胞應(yīng)用的巔峰時(shí)期。”

TCR-T技術(shù)主要機(jī)制是向普通T細(xì)胞中引入新的基因，使得改造過的T細(xì)胞能夠表達(dá)有效識(shí)別腫瘤細(xì)胞的TCR（T cell receptor，T細(xì)胞抗原受體），從而引導(dǎo)T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。

作為近年來的研究熱點(diǎn)，TCR-T療法目前在國內(nèi)外正處于如火如荼的臨床驗(yàn)證階段，尤其是在實(shí)體瘤方面取得的成績可謂是大放異彩。接下來，無癌家園小編就給各位癌友們?cè)敿?xì)報(bào)道下相關(guān)臨床研究。

無癌生存超9年，TCR-T療法讓5例晚期癌癥患者病灶完全消失！

在2024年美國癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，國外的研究學(xué)者們報(bào)道了關(guān)于使用源自HLA-A2肝母細(xì)胞瘤患者的 TCR 基因進(jìn)行 T 細(xì)胞受體工程化 T 細(xì)胞療法，使該患者通過施用磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（Glypican-3，GPC3）肽疫苗達(dá)到完全治愈的臨床研究結(jié)果。

GPC3磷脂酰肌醇聚糖3（glypican 3，GPC3）是一種膜表面硫酸肝素乙酰蛋白多糖，在正常細(xì)胞中表達(dá)較少，在許多肝細(xì)胞癌、肝母細(xì)胞瘤、卵巢透明細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，GPC3起到調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)生長和細(xì)胞分化的作用，使其稱為癌癥免疫治療的極佳靶點(diǎn)。

GPC3在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)率達(dá)74.8%，而在正常肝組織內(nèi)幾乎無表達(dá)，成為肝癌 CAR-T 治療新的理想靶點(diǎn)。這表明在肝細(xì)胞癌中GPC3的表達(dá)越高，預(yù)后越差。

研究學(xué)者們鑒定了每種 HLA-A24 和 -A2 限制的 GPC3 衍生肽，并進(jìn)行了使用這些肽的各種臨床試驗(yàn)。

他們從用 GPC3 衍生肽治療的一名女性 HLA-A*02:01 陽性難治性肝母細(xì)胞瘤患者的 PBMC 中建立了多種具有高親和力的肽特異性 CTL 克隆。通過與擁有siTCR技術(shù)、在開發(fā)包括NY-ESO-1 TCR-T在內(nèi)的TCR-T細(xì)胞療法方面擁有豐富經(jīng)驗(yàn)的Takara Bio Inc.合作研究，通過創(chuàng)建病毒載體、制備表達(dá)TCR的T細(xì)胞并在各種體外/體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中對(duì)其進(jìn)行評(píng)估，確定了最有效的兩種TCR。這些TCR基因工程T細(xì)胞可以殺死呈GPC3的癌細(xì)胞。

研究結(jié)果令人驚艷！所有5例復(fù)發(fā)和緩解反復(fù)的難治性肝母細(xì)胞瘤患者僅通過使用這些肽疫苗即可存活 9年以上，且從未有復(fù)發(fā)。因此這種TCR-T療法已被證明是一種有前途的治療方法，適用于HLA-A2陽性并表達(dá)GPC3的癌癥患者。

驚艷！全球首項(xiàng)針對(duì)乙肝病毒抗原的TCR-T療法閃耀國際

乙肝病毒（HBV）-T細(xì)胞受體（TCR）T細(xì)胞免疫療法在HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌（HBV-HCC）患者中的應(yīng)用一直不溫不火，因?yàn)檎５腍BV感染肝細(xì)胞和HBV-DNA整合的HCC細(xì)胞都會(huì)表達(dá)HBV抗原，這會(huì)增加腫瘤外嚴(yán)重肝臟炎癥事件的風(fēng)險(xiǎn)。為了提高這種免疫治療方法的安全性，研究人員開發(fā)信使RNA（mRNA）HBV-TCR重定向T細(xì)胞，由于mRNA的瞬時(shí)性質(zhì)，這種細(xì)胞在功能上壽命很短，可以逐漸增加輸注的劑量。

基于來恩生物創(chuàng)始人研發(fā)的全球首個(gè)靶向HBV抗原的特異性T細(xì)胞受體（TCR）的T細(xì)胞療法，我國研究人員與其合作，啟動(dòng)了全球第一項(xiàng)針對(duì)HBV抗原的特異性TCR-T細(xì)胞治療肝細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)，并在2022年的美國肝病研究學(xué)會(huì)年會(huì)（AASLD）上以壁報(bào)的形式報(bào)道了其最新研究進(jìn)展。

此項(xiàng)試驗(yàn)是I期劑量遞增研究，中國北京解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心招募了8例原發(fā)性HBV-HCC患者，第一個(gè)治療周期輸注四次LioCyx-M，輸注劑量為1×104、1×105、1×106和5×106細(xì)胞/kg體重，1次/周。如果沒有藥物相關(guān)毒性，患者繼續(xù)接受每周5×106細(xì)胞/kg體重的給藥。治療結(jié)束后長期隨訪5年。

根據(jù)RECIST 1.1評(píng)估，1例患者在治療后達(dá)到部分緩解（PR），并且緩解期持續(xù)了27.7個(gè)月；另外有3例患者達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD），其中2例SD分別維持了3個(gè)月和9.4個(gè)月。

基于臨床反應(yīng)將患者分為疾病進(jìn)展組（PD或SD＜3個(gè)月，n-3）、疾病緩解組（n=5）。截至2022年1月18日，受試者總生存期（OS）中位數(shù)為33.1個(gè)月。疾病緩解組顯示出較大程度的可逆性局部肝臟炎癥，通過治療谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平的變化來測(cè)量，表明LioCyx-M的靶向效應(yīng)，并伴有明顯的腫瘤縮小及抗病毒效應(yīng)。疾病緩解組有4例患者出現(xiàn)相對(duì)于基線水平的HBsAg下降，而疾病進(jìn)展組僅有1例患者有此反應(yīng)。

與索拉非尼的歷史數(shù)據(jù)比較，來恩的LioCyx-M產(chǎn)品的中位生存期的臨床數(shù)據(jù)獲得顯著提升，翻了3倍！

目前無癌家園有多項(xiàng)TCR-T療法的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行招募，想要參加的患者可以撥打無癌家園醫(yī)學(xué)部了解詳細(xì)入排標(biāo)準(zhǔn)。

急招以下癌種：

1.乙型肝炎病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌；

2.靶向KRAS突變的T細(xì)胞受體基因工程改造T細(xì)胞療法（結(jié)直腸癌、胰腺癌、肺腺癌等實(shí)體瘤）；

3.靶向HPV16陽性的既往治療失敗的復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移性宮頸癌！

未來可期！細(xì)胞免疫療法是攻克癌癥的終極武器！

根據(jù)最新統(tǒng)計(jì)資料顯示，相對(duì)于只接受手術(shù)、放療、化療的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者來說，輔助細(xì)胞免疫療法能夠讓患者延長生存期，顯著提高資料效果。究其原因，就在于細(xì)胞免疫療法的幾點(diǎn)優(yōu)勢(shì)：

1.手術(shù)后或錯(cuò)失手術(shù)時(shí)機(jī)的患者，都需要化療和放療，但化療或放療無法達(dá)到預(yù)期效果，唯有輔以細(xì)胞免疫療法才能達(dá)到良好的效果。

2.在化療、放療間歇期細(xì)胞免疫療法有協(xié)同抗腫瘤的作用，使患者對(duì)化療和放療的毒副作用更敏感，增強(qiáng)抗癌作用，提高腫瘤綜合治療效果。

3.細(xì)胞免疫療法是惡性黑色素瘤、腎癌等對(duì)化療、放療敏感的特殊類型惡性腫瘤的潛在替代療法。

4、結(jié)合細(xì)胞免疫療法能明顯提高腫瘤患者的免疫系統(tǒng)功能，有利于清除術(shù)后殘留的癌細(xì)胞和微轉(zhuǎn)移灶，明顯降低局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生幾率。

5.通過體外擴(kuò)增后，免疫細(xì)胞可直接殺傷腫瘤細(xì)胞或激發(fā)機(jī)體的腫瘤免疫反應(yīng)，從而達(dá)到控制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的目的，從而延長患者生存期，提高生活質(zhì)量。

6.與傳統(tǒng)療法相比，細(xì)胞免疫療法更具有針對(duì)性，利用人體自身的免疫細(xì)胞來殺傷腫瘤，更安全，副作用更小。

本文為無癌家園原創(chuàng)