截肢陰影下：基因治療如何重塑“無手術(shù)機會”CLI患者的命運？

“醫(yī)生，我的腿還保得住嗎？”

在您的日常門診中，是否遇到過這樣的嚴重下肢缺血（CLI）患者：他們因靜息痛而夜不能寐，足部潰瘍經(jīng)久不愈，甚至出現(xiàn)局部壞疽，接受血運重建術(shù)后短時間內(nèi)再狹窄；有的患者血管造影顯示遠端血管彌漫性病變，最終被判定為“無手術(shù)機會”（No-Option）1-5。

面對此類患者，除了常規(guī)的止痛、抗凝、抗血小板治療與創(chuàng)面處理外，我們是否真的只能坐視病情惡化，最終選擇截肢？

PART 01

“無手術(shù)機會”CLI患者的

臨床未盡之需

誰是“無手術(shù)機會”的CLI患者？

“無手術(shù)機會”并非絕對無法醫(yī)治，而是指患者因解剖學(xué)或生理學(xué)條件限制，無法通過傳統(tǒng)的開放手術(shù)或血管內(nèi)介入進行有效的血運重建，主要包括以下情況1-5：

• 既往血運重建失敗：雖經(jīng)嘗試，但因再閉塞或技術(shù)原因未能成功。

• 存在手術(shù)禁忌癥：如嚴重心腎功能不全，無法耐受手術(shù)或高齡等。

• 缺乏遠端動脈靶點：膝下或足部動脈彌漫性閉塞，無合適的血管用于搭橋或介入。

據(jù)統(tǒng)計，盡管血運重建技術(shù)不斷進步，仍有約20%的CLI患者因上述原因被歸為“無手術(shù)機會”群體，成為臨床上的“硬骨頭”5。

預(yù)后嚴峻：個人、家庭與社會的三重負擔(dān)

“無手術(shù)機會”CLI患者的預(yù)后不佳。研究顯示，其一年大截肢率高達45%，死亡率達33%5。截肢不僅是肢體功能的喪失，更意味著全身狀態(tài)的急劇下滑，與死亡風(fēng)險升高相關(guān)。從社會經(jīng)濟視角來看，每例截肢患者年均醫(yī)療支出可增加數(shù)萬元，給家庭和醫(yī)療系統(tǒng)帶來沉重負擔(dān)6。

傳統(tǒng)療法療效有限

對于這部分患者，臨床上常采用非血運重建治療，如脊柱刺激、氣動加壓、前列腺素類藥物和高壓氧治療7，然而《2019慢性肢體威脅性缺血治療的全球血管指南》等指出8-9，上述療法"證據(jù)水平有限"，此外腰椎交感神經(jīng)切除術(shù)降低CLI患者大截肢的風(fēng)險尚不明確，缺乏一致的證據(jù)推薦血管活性藥物治療CLI。對患者而言，此類干預(yù)手段意味著需要頻繁往返醫(yī)院、反復(fù)承受清創(chuàng)之苦，并長期忍受疼痛困擾。它們更多是作為“無奈之選”，難以從根本上扭轉(zhuǎn)疾病進程。

PART 02

基因治療實現(xiàn)從“無計可施”

到“主動再生”

思路轉(zhuǎn)變：從“疏通”到“再生”

既然無法依靠器械“疏通”堵塞的血管，我們能否換一種思路，調(diào)動人體自身的潛能，“生長”出新的血管？這正是基因治療在CLI領(lǐng)域的核心理念——治療性血管生成。

血管網(wǎng)絡(luò)的形成涉及三種核心機制：動脈生成（arteriogenesis）、血管生成（angiogenesis）和血管發(fā)生（vasculogenesis）。這些機制共同作用，在缺血區(qū)域建立豐富的側(cè)支循環(huán)，實現(xiàn)“自我搭橋”，從而改善血流灌注，挽救瀕危肢體10。

圖1：血管網(wǎng)絡(luò)的形成涉及三種獨特機制：動脈生成、血管生成及血管發(fā)生10

基因治療的靶點與機制

基因治療性血管生成的核心在于：利用載體將促血管生成基因遞送至缺血組織，從而促進局部側(cè)支循環(huán)的建立。基因治療的出現(xiàn)，為“無手術(shù)機會”的患者提供了全新的治療選擇11。它不依賴于既有的解剖通路，而是直接作用于組織的修復(fù)與再生能力，堪稱是從“解剖學(xué)血運重建”向“生物學(xué)血運重建”的范式轉(zhuǎn)變。

自1999年代Isner等首次提出治療性血管生成的概念以來，多項研究陸續(xù)證實了基因治療在改善組織灌注、促進潰瘍愈合、緩解靜息痛等方面的潛力10，12。《2019慢性肢體威脅性缺血治療的全球血管指南》8中提及基因治療是“無手術(shù)機會”患者保肢的潛在手段之一。《2022國際血管聯(lián)盟立場聲明：無選擇性慢性肢體威脅性缺血》13認為細胞和基因療法是“無手術(shù)機會”患者值得推薦的補充治療，但應(yīng)限于嚴格開展的隨機臨床試驗。目前，基因治療研究的主要干預(yù)靶點包括8，10，12：

• VEGF：誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞增殖、遷移，增強血管通透性；

• HGF：通過c-Met受體激活MAPK/ERK、PI3K-Akt等通路，促進血管生成且不引起明顯炎癥反應(yīng)；

• FGF：與內(nèi)皮細胞表面受體結(jié)合，促進毛細血管出芽與管腔形成

其中，HGF在抑制炎癥、水腫和細胞衰老的同時發(fā)揮促血管生成的作用，成為當(dāng)前研究的熱點12。基因治療藥物塞多明基注射液（pCK-HGF-X7）正處于上市申請階段，該藥物通過局部肌肉注射轉(zhuǎn)染橫紋肌細胞后，分泌兩種HGF異構(gòu)體，激活HGF/c-MET信號通路，促進內(nèi)皮細胞增殖、遷移和平滑肌細胞遷移，促進血管新生，建立側(cè)支循環(huán)。三期HOPE-CLTI-2研究（針對Rutherford 5級潰瘍患者）顯示，塞多明基注射液組在第180天的潰瘍完全愈合率達到43.5%，顯著高于安慰劑組（18.5%，P<0.0001） 14-15。

圖2：塞多明基注射液治療下肢缺血的機制15

總 結(jié)

基因治療的出現(xiàn)，正為“無手術(shù)機會”CLI患者打開一扇希望之窗。通過從“疏通”到“再生”的范式轉(zhuǎn)變，它不僅能促進潰瘍愈合，緩解肢體疼痛，更有望降低遠期截肢率。未來，基因治療可作為重要的手段，與外科手術(shù)協(xié)同優(yōu)化遠端血流灌注，將主干血運重建與側(cè)支循環(huán)促進相結(jié)合，為患者帶來更全面、持久的血運重建效果。

【重磅預(yù)告】：塞多明基注射液用于“治療嚴重下肢缺血性疾病（CLI）導(dǎo)致的潰瘍”適應(yīng)癥，已具備充分臨床證據(jù)支持。目前已按國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）要求正式提交補充資料，上市進程穩(wěn)步推進。誠邀您關(guān)注國內(nèi)頂尖專家對其Ⅲ期關(guān)鍵研究（HOPE CLTI study）的深度解讀，共探CLI患者保肢治療新前沿！

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免責(zé)聲明：

1、基因治療目前尚處于上市申請階段，不能替代傳統(tǒng)血運重建手術(shù)，未來或可作為補充治療手段。2、本文僅作最新前沿信息交流之目的，僅供醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)專業(yè)人士閱讀參考，文中所有觀點不代表梅斯醫(yī)學(xué)立場，亦不代表梅斯醫(yī)學(xué)支持或反對文中觀點。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診！