痛風也是一種“自免”！您知道么？研發也卷起來了！

引言：在行業的聚光燈均聚焦于抗腫瘤與代謝熱門賽道之際，痛風新藥開發正悄然在爆發式增長，成為資本與研發版圖中的“隱形熱點”。

在機制上，痛風涉及到固有免疫的激活以及疾病后期適應性免疫的參與。因此，某種意義上，也可以把痛風稱“自免”疾病。

各個不同機制的候選藥物的臨床里程碑進展，以及監管的認可，正在重塑痛風治療格局與未滿足需求的解決路徑。

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痛風成因、如何表現？

正常情況下尿酸可溶于血液，經腎臟進入尿液排泄。但如果人體產生尿酸過多，或排出尿酸過少，這時尿酸就可能在體內積聚，在關節或周圍組織形成鋒利的針狀尿酸結晶，引起疼痛、炎癥和腫脹。

正所謂“病從口入”，很多食物的攝入和體內尿酸升高有直接關系，這絕對是“吃出來的疾病”！

導致體內尿酸水平增加的因素包括：飲食問題，體重偏高，或者伴隨其他慢病，這些都是大家比較熟知的原因了。

最近研究表明有家族痛風史的群體，患病可能性會升高，主要原因是遺傳易感與高尿酸血癥疊加，再被某些觸發因素點燃免疫反應。

關鍵基因如

SLC2A9

ABCG2

部分人群先天免疫系統對“尿酸單鈉晶體”更敏感，感染或組織損傷等刺激就可能觸發強烈炎癥。

痛風常表現為急性發作（如常在一夜之間發病），關節出現嚴重疼痛和紅腫，但也可能出現不明原因的皮下痛風石（由尿酸鹽晶體構成的大腫塊）或慢性疼痛性關節炎。

初次急性痛風發作通常影響一個或兩個第一跖骨咽關節 (MTP)，但隨后的急性發作可影響身體的任何關節。

痛風會導致免疫系統持續反應，并存在持續的炎癥過程，如果不進行治療，炎癥將無限期地持續下去。

02

現階段痛風治療手段

痛風的臨床發病率很高，全球的綜合患病率為 0.6%，發病率為 0.1-0.3%。在男性中更常見，男女比例為 3：1 ～ 10：1。（尤其是中年男人，尿酸不高都對不起體檢單）

從種群來看，美國、新西蘭、毛利人、漢族和亞洲一些民族的少數民族痛風患病率較高。

另外，合并癥在痛風患者中很常見，高血壓存在于多達四分之三的痛風患者中，許多痛風患者存在 3 期或更嚴重程度的慢性腎臟病。痛風與代謝綜合征、糖尿病和 神經退行性疾病的關聯存在爭議。

臨床上，痛風的控制按照“慢病＋急性發作”的雙相疾病來管理。

長期目標是達標治療：大多患者血清尿酸目標為小于360μmol/L360μmol/L（6 mg/dL）；若存在痛風石、慢性痛風性關節炎或在此水平仍頻繁發作，則進一步降低到小于300μmol/L300μmol/L（5 mg/dL）。

一線降尿酸藥物為別嘌醇或非布司他。

急性發作期的關鍵是止痛控炎且不要停掉長期降尿酸藥。首選低劑量秋水仙堿（如0.5 mg一日兩次）或非甾體抗炎藥；兩類藥物禁忌或不耐受時，可短期使用低劑量糖皮質激素。三種方案在緩解關節疼痛、壓痛和腫脹方面總體療效相近。

03

哪些創新藥在開發？

雖然痛風領域的用藥比較多，但傳統藥物并不能夠解決痛風相關的根本問題，如高尿酸血癥和晶體沉積。

新型痛風療法專門針對特定通路而設計， 不僅能緩解癥狀，還能改變潛在疾病進程的療法 ，對于改善長期療效和預防疾病進展至關重要。

（1）尿酸轉運蛋白-1（URAT-1）抑制劑

腎臟轉運蛋白 URAT-1 在腎臟重吸收尿酸的過程中起著至關重要的作用，會導致血清尿酸水平升高。

URAT-1 抑制劑的作用機制包括選擇性阻斷該轉運蛋白的活性，從而阻礙尿酸重吸收并促進其排泄。

通過“堵住”尿酸回收過程中的這一關鍵步驟，這些抑制劑可有效降低循環尿酸水平。

這不僅可以緩解急性痛風癥狀，還可以從病因上針對高尿酸血癥。對于現有療法效果不佳的患者來說，這是一種很有前景的針對性治療方法。

（2）XO inhibitors黃嘌呤氧化酶抑制劑

黃嘌呤氧化酶是將嘌呤轉化為尿酸的酶。抑制這種酶是減少尿酸合成的關鍵策略。（所謂的高嘌呤飲食，能增加尿酸，就是它在搞鬼）

與傳統的黃嘌呤氧化酶抑制劑不同，新型藥物有更強的特異性和效力，有效減少尿酸生成，同時最大限度地減少不良反應。

新型黃嘌呤氧化酶抑制劑的療效不僅限于緩解急性痛風癥狀，還可以治療高尿酸血癥的慢性病程，不僅緩解痛風發作，還能長期維持并恢復血清尿酸水平。

（3）尿素溶解劑

聚乙二醇重組尿酸酶（pegadricase）與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR；ImmTOR?）抑制劑免疫耐受技術的創新組合，代表著痛風治療的重大突破。

pegadricase是一種強效酶，可將尿酸轉化為可溶性化合物，促進其高效排出體外。

加入聚乙二醇后，增強了尿酸酶的穩定性，延長了其活性，從而持續有效地降低血清尿酸水平。

同時，ImmTOR? 抑制劑可減少抗藥抗體的產生并調節免疫反應，從而降低針對治療酶的免疫原性反應的可能性并延長其半衰期。

這種聯合療法能立即緩解痛風發作，還能通過解決高尿酸血癥的慢性特性，提供更持久、更有針對性的解決方案。

聚乙二醇化尿酸酶和ImmTOR?抑制劑之間的協同作用，通過促進尿酸分解并同時最大程度地降低免疫反應，為痛風管理提供了一種全面的方案。

SEL-212 由 Selecta 專有的聚乙二醇化尿酸酶 Pegadricase 與 ImmTOR? 聯合使用，旨在減輕抗藥抗體 (ADA) 的形成。

其開發者Sobi公司 2024 年，已向FDA提交 SEL-212的滾動生物制劑許可申請 (BLA)。

這一重要里程碑是繼2024年3月FDA授予SEL-212快速通道資格之后取得的，凸顯了慢性難治性痛風患者對新治療方案的迫切需求。

FDA的快速通道資格旨在促進治療嚴重疾病和填補未滿足醫療需求的藥物的開發和加快審評。

（4）NLRP3抑制劑

NLRP3炎癥小體新型抑制劑的發現，引發了人們對痛風治療方案發展的濃厚興趣。

NLRP3炎癥小體在炎癥過程中至關重要，導致白細胞介素-1β（一種與痛風發作相關的細胞因子）的釋放。這些抑制劑專門靶向NLRP3炎癥小體的激活，旨在降低與晶體誘發的痛風性關節炎相關的炎癥反應。

通過精準調節先天免疫系統，有望為急性痛風發作的治療提供更有針對性、更有效的方法。

Dapansutrile 是由 Olagtec Therapeutics 開發的選擇性 NLRP3 抑制劑候選藥物，目前處于臨床開發階段。

該藥物已成功完成 1 期臨床試驗，并證實對人體安全。目前，該分子已通過急性痛風發作的 2 期臨床試驗（NCT01768975 和 NCT02104050）。外用凝膠制劑治療骨關節炎疼痛的隨機雙盲 2 期臨床試驗已完成，口服制劑治療心力衰竭的 1b 期臨床試驗也已完成（NCT03534297）。

04

說到最后還是未被滿足的臨床需求

盡管有多種上市藥物，但市場對給藥頻率低、更安全的藥物仍然存在大量機會。

其實邏輯不難理解，最近幾年痛風發病了成倍的增長，患病人群大多為壯年。雖然該病不危及生命，但對患者的工作 /生活帶來極大的困擾，患者對特效藥的支付意愿極強！

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