一文聊透！B細(xì)胞和炎癥性腸炎（IBD）

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IBD 簡(jiǎn)介

IBD是一種自身免疫介導(dǎo)的胃腸道炎癥性疾病，病理特征是針對(duì)人體共生抗原的異常免疫反應(yīng)導(dǎo)致腸道持續(xù)炎癥。

臨床上可表現(xiàn)為兩種主要的疾病形式：潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（Crohn's disease， CD）。

多個(gè)因素可能導(dǎo)致IBD的發(fā)生和進(jìn)展：遺傳、環(huán)境、宿主免疫系統(tǒng)和微生物群等。在免疫學(xué)層名，IBD曾被認(rèn)為是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病，但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)在患者的B細(xì)胞也參與并促進(jìn)了自身免疫反應(yīng)。

IBD患者發(fā)炎的腸道中可觀察到B細(xì)胞擴(kuò)增、分泌IgA和IgG的漿細(xì)胞（PC）頻率和數(shù)量的失調(diào)等。

IBD患者血清中能檢測(cè)到自身抗體：UC患者具有較高的針對(duì)原肌球蛋白1和5亞型的IgG抗體和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）；CD 患者針對(duì)頸酵母菌、鞭毛蛋白和大腸桿菌的IgG和IgA水平升高。

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腸道穩(wěn)態(tài)中的 B 細(xì)胞

B細(xì)胞的發(fā)育始于骨髓，成熟后遷移到腸道進(jìn)入次級(jí)淋巴器官，包括腸道相關(guān)淋巴組織（GALT），如派爾氏斑和分離淋巴濾泡（ILF），在那里它們遇到管腔抗原經(jīng)歷克隆擴(kuò)增、體細(xì)胞超突變和類別轉(zhuǎn)換重組。

健康腸道中的B細(xì)胞及其譜系主要存在于GALT、腸固有層和腸引流腸系膜淋巴結(jié)中。

在這些地方，幼稚B細(xì)胞通過(guò)T細(xì)胞依賴性或非依賴性途徑激活并分化為分泌IgA的漿母細(xì)胞（PB），PB隨后遷移到固有層，在那里成熟為長(zhǎng)壽命的PC。

腸道含有人約80%的PC，主要分泌IgA抗體。每天約有3-5g的IgA被分泌到腸腔中，另有小部分PC群體分泌IgM和IgG。

固有層中PC分泌的IgA大多是聚合物，主要由兩個(gè)IgA1或IgA2單體由連接（J）鏈共價(jià)結(jié)合形成的二聚體。

二聚體IgA通過(guò)聚合物免疫球蛋白受體（polymeric immunoglobulin receptor， pIgR）穿過(guò)腸上皮轉(zhuǎn)運(yùn)，并形成分泌性IgA（SIgA）。

（關(guān)于 IgA 二聚體的形成/轉(zhuǎn)運(yùn)請(qǐng)參考：和）

SIgA復(fù)合物隨后釋放到腸腔中，腸腔的分泌成分保護(hù)IgA免于降解并支持其免疫功能。

SIgA對(duì)維持腸道穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，因?yàn)樗梢灾泻筒≡w，防止病原體粘附在上皮細(xì)胞，并將抗原捕獲在粘液中以消除。

此外，sIgA覆蓋共生細(xì)菌，促進(jìn)共生并防止微生物過(guò)度生長(zhǎng)。

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IBD患者B細(xì)胞的病變

IBD患者腸道組織內(nèi)的免疫細(xì)胞組成發(fā)生了深刻改變，這可以在全身循環(huán)和粘膜局部中都觀察到。

在全身循環(huán)中，IBD患者循環(huán)B細(xì)胞中未轉(zhuǎn)換的記憶B細(xì)胞、幼稚的B細(xì)胞和長(zhǎng)壽命的PB水平升高，轉(zhuǎn)換記憶B細(xì)胞和長(zhǎng)壽命的PC減少。

在腸黏膜中，IBD患者短壽命PB增加，及IgA? PC比例降低，而IgG? PC的比例增加。

此外，患者自身抗體譜失調(diào)，IgA亞類的比例發(fā)生變化（尤其是IgA1 vs. IgA2），抗共生抗體和自身抗體的產(chǎn)生增加。

在IBD患者腸道，BCR庫(kù)的擴(kuò)增更傾向于靶向微生物或自身抗原的克隆。

健康個(gè)體中，腸固有層主要由長(zhǎng)壽命IgA2?和短壽命IgA? PC、增殖的PB和記憶B細(xì)胞組成，并由GALT（如ILF）支持。

在IBD中，短壽命IgA2? PC耗盡，短壽命IgA1? 擴(kuò)增。其他B細(xì)胞亞群，如IgG1? PC、短壽命PB、抗αvβ6 PC、IL-10? B細(xì)胞及表達(dá)Sca-1 和PD-L1的B細(xì)胞也富集在腸固有層中。

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IBD患者體液免疫的改變

體液免疫中的大部分B細(xì)胞作用是分泌針對(duì)抗原的抗體介導(dǎo)。

在IBD患者腸道，腸道微生物群通過(guò)促進(jìn)GALT的發(fā)育、支持B細(xì)胞活化和分化、調(diào)節(jié)IgA分泌和影響抗體庫(kù)，在塑造體液反應(yīng)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

IBD患者的腸道微生物組成發(fā)生顯著改變，包括微生物多樣性減少、共生細(xì)菌水平降低以及潛在致病菌數(shù)量增加。

同時(shí)，上皮屏障的破壞導(dǎo)致管腔抗原易位增加，粘膜和全身免疫區(qū)的暴露增加，進(jìn)而引發(fā)異常免疫反應(yīng)，導(dǎo)致慢性腸道炎癥。

因此，患者體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生靶向微生物、飲食甚至自身抗原的循環(huán)抗體。而IBD患者的體液免疫反應(yīng)常分為抗微生物或自身免疫反應(yīng)。

靶向微生物抗原的抗體更常見(jiàn)于CD患者，而針對(duì)自身抗原的免疫球蛋白通常在UC中觀察到。

這表明，微生物來(lái)源抗原可能在CD免疫發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮更突出作用，而自身免疫機(jī)制似乎在UC中更相關(guān)。

在CD患者中鑒定的大多數(shù)抗菌抗體表位靶向位于微生物表面的蛋白質(zhì)或聚糖。如抗釀酒酵母抗體（ASCA），它可識(shí)別釀酒酵母上的寡甘露苷聚糖結(jié)構(gòu)；抗Cbir抗體，它可以與源自共生梭菌屬的細(xì)菌鞭毛蛋白結(jié)合。

在UC中，患者血清中存在各種自身抗體，包括抗結(jié)腸上皮細(xì)胞的自身抗體、核周抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（perinuclear epitrophil cytoplasmic antibody， pANCA）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（minnulocyte-macrophage colony-stimulating factor， GM-CSF）抗體。

另外，還在IBD中發(fā)現(xiàn)了其他自身抗體，如靶向整合素αvβ6和IL-10的自身抗體。

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IBD抗體亞型比例的失調(diào)

在 IBD 患者體內(nèi)，失調(diào)的I抗體亞型與疾病的發(fā)病機(jī)制和宿主-微生物相互作用特別相關(guān)。

這些抗體亞型的失調(diào)包括，從健康人的IgA2主導(dǎo)的轉(zhuǎn)變?yōu)榧膊≈蠭gA1偏斜的反應(yīng)，這可能導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)和炎癥的持續(xù)存在。

此外，活動(dòng)性疾病患者表現(xiàn)出短壽命IgA1? PB的擴(kuò)增和伴隨的長(zhǎng)壽命IgA2? PC的減少，特別是在發(fā)炎的腸道組織中。

這些改變進(jìn)一步導(dǎo)致對(duì)潛在致病共生體（如大腸桿菌和丹毒菌科成員）靶向的SIgA的增加，對(duì)有益共生微生物（如嗜粘蛋白曲霉）靶向的 sIgA減少。

與IgA類似，越來(lái)越多的證據(jù)表明IgG抗體在促進(jìn)IBD腸道炎癥方面也同樣重要。

與IgA不同，IgG抗體通過(guò)促進(jìn)細(xì)菌調(diào)理作用并促進(jìn)腸道免疫細(xì)胞通過(guò)FcγR攝取它們，直接導(dǎo)致腸道炎癥。

研究發(fā)現(xiàn)，UC患者特異性靶向共生細(xì)菌的IgG抗體水平升高，且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。而CD患者體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了B細(xì)胞克隆的疾病特異性擴(kuò)增，這些 B 細(xì)胞克隆主要轉(zhuǎn)換為IgG1和IgA亞型。

IBD抗體亞類的變化在UC和CD中有所不同，IgA+細(xì)胞和IgG+ PC在UC中占主導(dǎo)地位，而IgG+細(xì)胞在CD中更常見(jiàn)。

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